自然杀伤细胞作为HIV-1感染过程中广泛中和抗体反应的关键调节因子

12月1日是世界艾滋病日。为了纪念这一时刻，我们邀请了一系列由逆转录病毒学和艾滋病研究与治疗的作者和编辑撰写的博客，讨论艾滋病毒/艾滋病治疗和预防的最新研究。继续讨论，Jelle van Schooten和Mathieu Claireaux告诉我们他们正在做的工作，以便更好地理解先天免疫系统在发展获得性免疫方面的作用，为HIV-1疫苗铺平道路。

大约20-30%的HIV-1感染者在多年感染后产生广泛中和抗体（bnAbs），但如何在疫苗接种环境中诱导这些bnAbs仍是一个难以捉摸的问题。研究bnAbs在HIV-1自然感染中的发展可能会揭示疫苗如何诱导bnAbs。

在以前的研究中，bnAbs的发生与自身免疫性疾病患者的表型相似的免疫学特征有关，包括外周T滤泡辅助细胞（Tfh）的频率较高，T调节细胞（Tregs）的水平较低，以及血浆中的自身反应抗体。

这些发现表明，产生bnAbs的HIV-1感染者对其抗体反应的免疫调节能力可能较弱，但在HIV-1感染期间bnAb发生之前的确切事件尚不清楚。除了Tfh和Tregs作为抗体反应的关键免疫适应性控制器外，自然杀伤（NK）细胞作为天然免疫的效应淋巴细胞也具有免疫调节作用，似乎在炎症/自身免疫条件和感染中促进和/或维持适应性免疫反应[3,4]。

为了了解导致bnAb发育的潜在机制，Bradley等人。对产生bnAbs（bnAbs+）的HIV-1感染者的外周血单个核细胞（PBMCs）进行比较转录组分析，并与未产生bnAbs反应的HIV-1感染者进行比较。

在这项研究中，作者发现RAB11FIP5基因在bnAbs+个体的NK细胞群中过度表达，该基因编码与内切体循环相关的Rab效应蛋白。此外，RAB11FIP5在HIV-1感染者中的表达与抗体中和的广度呈正相关。

RAB11FIP5的过度表达与NK细胞功能改变有关，NK细胞功能改变表现为细胞因子释放（IFNγ和TNFα）和脱颗粒（CD107a）减少。bnAbs+个体NK细胞功能的改变与其NK细胞的衰竭表型有关，尤其是其杀伤NK细胞的效应子（CD56dim）向无能NK细胞群（CD56-）重新分布，这与RAB11FIP5的表达和中和的广度直接相关。

基于这些结果，作者推测NK细胞功能的改变可能导致bnAbs+个体Tfh细胞间隔的保存，从而导致抗体反应的更好发展。与此假设一致，Bradley等人。结果表明，健康人活化的NK细胞在体外可减少Tfh细胞的数量，进而损害B细胞。

这些发现强调了NK细胞作为驱动bnAb发育的Tfh细胞应答的关键调节因子之一的重要性。因此，疫苗接种策略应考虑抑制NK细胞的反应，以促进bnAb的发育。为了实现这一目标，有必要了解NK细胞对Tfh细胞的调节是仅限于HIV-1感染和自身免疫，还是也发生在健康人身上。

今后的疫苗接种研究除了B细胞和T细胞外，还应检查免疫引起的NK细胞反应，并将这些结果与感染后观察到的反应进行比较。为了限制免疫过程中NK细胞的功能，今后的研究应进一步了解bnAbs+个体的NK细胞功能异常及其诱导机制。

另一个需要考虑的方法是针对导致NK细胞消耗Tfh的具体机制。最后，抗IL-15抗体已经证明可以介导NK细胞的耗竭[5,6]，并可能增强bnAb的产生。

布拉德利等人的工作。这大大提高了我们对先天免疫系统在获得性免疫发展中作用的认识，为通过HIV-1疫苗来调节体液反应和广泛中和抗体的发展打开了新的大门。