别小看EGFR的耐药，这可是KEGG上独立的一个信号通路……

上次给大家讲了ErbB信号通路，当然，大家可能并没有什么兴趣。毕竟听名字感觉都离得太远，但实际上ErbB信号通路上的HER2（ErbB2）和EGFR（ErbB1）在耐药机制上的研究都很深入。特别是EGFR，甚至在KEGG上还有专门为了EGFR耐药研究的信号通路：

差不多就是这样，当然，看上去很复杂。我们把她拆分一下，差不多就是这样：

按照ErbB信号通路来说，EGFR的下游，主要是三条信号通路JAK/STAT、PI3K/AKT和MAPK信号通路。EGFR的耐药，大致分成两类：1）EGFR本身的突变，和2）旁路途径的激活。

上次说过，EGFR可以通过与HER2或者本身的二聚体，激活下游的JAK/STAT、PI3K/AKT和MAPK信号通路（MAPK信号通路是通过EGFR激活Shc→Grb2后激活的，这个上次漏讲了）：

常用的抑制剂类药物，吉非替尼和厄洛替尼可以结合并抑制EGFR的活性：

但当EGFR氨基酸790位的苏氨酸突变成了甲硫氨酸的话，吉非替尼和厄洛替尼就无法结合上EGFR，也就无法抑制EGFR的下游通路，产生了耐药性。

在旁路途径中，常见的还有原癌基因c-Met的激活，会导致Her3的磷酸化，进一步激活EGFR/Her3这个膜受体，从而激活下游信号通路，产生耐药性：

另一种旁路途径是HER2、HER3的过表达以及HER2的突变，这两种ErbB与EGFR形成异源二聚体后，会进一步激活了EGFR下游通路，以此产生耐药性：

第三类旁路途径，就是游离于ErbB信号通路外的，同样能激活下游的JAK/STAT、PI3K/AKT和MAPK信号通路.激活这些膜受体后，即使厄洛替尼和吉非替尼抑制了EGFR，下游通路的激活也并不会受到太多的影响，以此也产生了近似的耐药效果：

这些旁路的膜受体，包括了HER2、VEGFR、PDGFR、IGFR、FGFR、EGFRvⅢ等等，当然还有白介6受体和AXL，这俩除了激活三个下游信号通路外，还能促进EMT（Epithelial Mesenchymal Transition，上皮间质转化）。

这就是EGFR对于吉非替尼、厄洛替尼等抑制剂类药物耐药的过程。如果对吉非替尼有了解的话，应该知道这个药物在治疗非小细胞肺癌中较为常见……基本知识讲完了，接下去差不多就要开始讲ErbB信号通路相关的文献了。好吧，有兴趣看看这个信号通路的话，可以自己去KEGG上下搜一下