肝-脑-肠神经弧调节肠道免疫稳态，有助于肠道炎症致病机理破解

2020-06-30

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研究背景

肠 - 脑轴（gut–brain axis）是中枢神经系统（CNS）和肠道功能间的双向交互作用，经临床和实验证据证实，肠 - 脑轴在中枢神经系统和肠道菌群间的相互作用，与炎症性肠炎（IBDs）和中枢神经系统疾病发病密切相关。尽管现阶段科学界对神经免疫概念有了更深入的了解，然而目前尚不明确肠道和大脑之间的是如何相互作用以维持肠道免疫稳态，包括诱导和维持外周调节性 T 细胞（pT_reg cells）等。

2020 年 6 月 11 日，日本庆应义塾大学医学院 Takanori Kanai 和 Yohei Mikami 研究组在 Nature 杂志发表题为 The liver–brain–gut neural arc maintains the T_reg cell niche in the gut 的研究论文，首次提出新型肝 - 脑 - 肠神经反射弧，可确保肠道调节性调节性 T 细胞（pT_reg）适当分化，并维持肠道 pT_reg 细胞水平。该团队发现的迷走神经 - 肝 - 脑 - 肠反射弧可调节 pT_reg 细胞数量并维持肠道稳态，靶向该神经反射弧的方法， 有助于研发肠道免疫系统疾病的新型药物。

图片来源：Nature

研究思路

肠道抗原递呈细胞（APCs）和神经元之间潜在联系

外周 Foxp3 + 调节性 T 细胞（pT_regs）在结肠固有层等粘膜组织中含量最高，并在肠道中维持免疫稳态。机体 pT_regs 的产生可通过细胞因子（如 TGF-β 和视黄酸）的结合、微生物和饮食信号等因素影响。胃肠道受神经高度支配，并且包含大量的适应性和先天免疫细胞。

研究团队首先证实，结肠固有层神经元和 APCs 位置十分接近。实施迷走神经切断术（VGx）小鼠结肠 pTregs 细胞数量显著减少，并且编码视黄酸合成酶的 ALdh1a1 和 ALdh1a2 以及结肠 APCs 的 ALDH 活性显著降低。随后，研究团队对脾脏和肠道获得的 APCs 进行 mRNA 测序后发现，肠道 APCs 中 ACh-mAChR 信号通路有助于保留 pT_reg 种群。

图片来源：Nature

肝脏迷走神经感觉将信号传递至孤束核

考虑到迷走神经切断术（VGx）降低 pT_regs 数量并诱导局部炎症，研究团队下一步计划确定那部分迷走神经传入神经元参与肠道 pT_regs 调节和维持。VGx 增加了小鼠对葡聚糖硫酸钠（DDS）诱导的结肠炎模型的敏感性。急性结肠炎可激活体内肝脏感受传入神经激活，而选择性迷走神经的肝分支神经切断术（HVx）可抑制该传入神经激活状态。

结肠炎期间迷走神经肝脏感受传入神经激活后，可经左侧结状神经节（NG）将信号传输至孤束核（NTS）。此外，NG 中肝脏逆向示踪病毒标记的细胞数量显著减少，而不是背根神经节（DRG），也证实这一结论，即肝脏迷走神经分支将信号经左侧 NG 传递至大脑。

图片来源：Nature

肝 - 脑 - 肠神经反射弧调节肠道稳态

mAChRs 的遗传切除与结肠 APC 中 Aldh1a1 和 Aldh1a2 的表达减少有关，导致结肠中的 pT_regs 减少，并增加结肠炎的易感性。经手术或化学药物法去肝脏迷走神经支配的小鼠呈现显著的低 pT_regs 水平，同时引起小鼠对 DSS 和 TNBS（三硝基苯磺酸）诱导的结肠炎敏感性增加。

此外，HVx 与对照组相比，无显著的肠道菌群组分改变，然而呈现更严重的结肠炎；同样的，抗生素药物治疗的小鼠和 MyD88 缺乏小鼠呈现对 DSS 诱导的结肠炎敏感性增加。这些证据说明肝 - 脑 - 肠神经反射弧可作为反馈环保护肠道以免过度炎症影响。

图片来源：Nature

亮点分析

本研究揭示外源性迷走神经 - 迷走神经反射途径，该反射连接肝脏迷走传入神经、脑干和迷走传出神经，以及肠神经元，从而刺激 mAChR+ APC，维持 pT_regs 水平。该发现创新性提出肝脏和中枢神经系统同时介导的组织特异性免疫细胞应答机制，可调节肠道 pT_regs 水平和肠道炎症。靶向肝 - 脑 - 肠神经反射弧的治疗方法，为肠炎、感染性疾病及肠癌等疾病提供新策略和新方法。

延伸阅读

Kanai, Takanori，日本庆应义塾大学医学院内科（消化与肝脏科）的教授，与 Yohei Mikami 为本论文共同通讯作者，二者致力于揭示肠道炎症发病机制及治疗靶点和策略的探寻。

图片来源：庆应义塾大学医学院官网

Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine, Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan

图片来源：ResearchGate