Immunity | 伤口愈合时为什么会痒？陈万军团队发现竟然和这个免疫细胞有关！

2020-07-21

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在皮肤伤口愈合时感到瘙痒可能是大家都有过的体验，要命的是由于是伤口，感到痒还不能随便用手去抓。对于大多数伤口来说，痒是在愈合过程的后期出现的一种不愉快的症状。临床上，伤口越广（如烧伤），瘙痒就越严重和持续。

那么这种瘙痒究竟是什么机制产生的呢？

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2020 年 7 月 15 日，美国国家卫生研究院 NIH 的陈万军团队在 Immunity 上在线发表了题为 The Cytokine TGF-β Induces Interleukin-31 Expression from Dermal Dendritic Cells to Activate Sensory Neurons and Stimulate Wound Itching 的研究成果。该研究发现伤口愈合过程产生的 TGF-β 可诱导皮肤树突状细胞表达白介素 - 31，进而增加神经元敏感性并引发瘙痒。

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研究内容

伤口愈合过程中的瘙痒反应由何引起？

作者首先通过问卷调查了 12 例病人术后的瘙痒情况，发现在大多数患者中，瘙痒在术后第 5 天达到高峰，在小鼠实验中也观察到了类似的结果。通过对伤口愈合前和愈合过程中的组织进行 RNA 测序，作者筛选得到 IL-31 作为皮肤切口后诱发瘙痒的候选因子。

qPCR 和 ELISA 检测显示 IL-31 表达在创面愈合过程中升高，并在切口后第 5 天达到高峰。在敲除了小鼠 IL-31 后，小鼠在皮肤愈合过程中搔抓的行为明显减少，表明 IL-31 是导致伤口愈合过程中的瘙痒反应的主要因素。

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那么，IL-31 是如何引起瘙痒的呢？

作者发现在切口后 5 天支配伤口部位的背根神经节感觉神经元在愈合过程中 Il31ra（IL-31 受体）、Trpv1（辣椒素受体）和 Nppb（将搔痒信号传送到脊髓回路）的表达上调，而这些基因的表达上调可由 IL-13 诱导。

此外，IL-31 处理 24 小时可增强辣椒素刺激的背根神经节神经元的钙内流。这些结果提示 IL-31 可能增加感觉神经元中关键信号转导分子的表达，并使这些神经敏感性增加。进一步的机制研究发现 IL-31 是通过激活 Stat3 通路来发挥这些作用的。

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伤口愈合过程中 IL-31 从何而来？

那么，伤口愈合过程中 IL-31 从何而来呢？通过比较伤口皮肤中各种免疫细胞中 Il31 的表达，作者发现树突状细胞（DCs）Il31 表达水平最高，在皮肤中去除 DCs 后能缓解伤口愈合期间的瘙痒。进一步的实验发现，真皮层的 cDC2 表达的 Il31 水平最高。

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为了进一步验证 cDC2s 是 Il31 的来源，并导致伤口愈合过程中瘙痒，作者从第 5 天的伤口或正常皮肤中纯化 cDC2s，并将其注射到未受伤的受体小鼠体内。在注射后 3 小时，伤口部位来源的 cDC2s 增加了受体小鼠的搔抓行为，而来源于正常皮肤或 Il31 敲除小鼠伤口部位的 cDC2s 却不会带来这一变化。

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伤口愈合过程中 IL-31 因何产生？

健康皮肤中的 cDC2s 表达 IL-31 较低，那是什么原因导致了 IL-31 表达的增加呢？细胞因子 IL-1β、IL-6、IL-17a、转化生长因子 β1（TGF-β1）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）是协调创伤修复的重要参与者。因此，作者在体外测试了这些细胞因子对分离的真皮 cDC2s 中 IL-31 表达的诱导作用，结果发现只有 TGF-β1 在正常皮肤 cDC2s 中显著增加 Il31 的表达。

Smad3 是 TGF-β1 经典信号通路的下游蛋白，在敲除 Smad3 蛋白或 TGF-β 受体 TGFbRI 后，小鼠的搔抓行为明显减少。这些结果表明，创面愈合过程中，TGF-β 信号在真皮 cDC2s 中 IL-31 的产生中发挥了关键作用。

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研究总结

在本研究中，作者研究了皮肤伤口愈合过程中瘙痒的细胞和分子机制，发现伤口修复中产生的 TGF-β 可诱导真皮 cDC2s 中 IL-31 的表达，IL-31 通过增加背根神经节神经元转导通道 TRPV1 的表达，增强钙内流，最终导致伤口瘙痒的发生。

通过识别这一神经免疫通路和确定参与这一过程的关键机制步骤，该研究可能为伤口愈合过程中发生的瘙痒提供潜在的治疗靶点。

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虽然该研究表明 IL-31 与伤口愈合过程中的瘙痒反应有关，但 IL-31 在此期间是否还有其他生物学功能仍是一个值得探究的问题。

未来的实验可能还会进一步研究创面修复过程中 IL-31 升高的原因；关注 IL-31 在神经生长和神经肽释放中的作用。同时作者表示他们的研究还应提供 IL-31 在皮肤中表达的可视化结果，但由于 COVID-19 大流行，这一结果尚无法提供。