「我杀我自己」Nature 发现年龄促进肿瘤进展的关键「内鬼」竟然在血液！

2020-08-21

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随着年龄的增长，由于环境因素和内在因素导致的基因突变不断累积，罹患癌症的风险也会逐渐增加。大多数致癌物质都来源于环境中，但你是否想过有一些致癌物质是由我们自己产生的？

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当我们的身体将食物转化为能量时，它们会产生一些代谢产物，并随着年龄的增长而累积。最新的研究表明，某些代谢产物可能在癌症的发展中可能具有致命作用。

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2020 年 8 月 19 日，来自美国威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心的 John Blenis 团队在 Nature 上在线发表了题为 Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression 的研究成果。该研究发现蛋白质和脂肪代谢产生的甲基丙二酸 (MMA) 会在老年人的血液中蓄积，并促进癌细胞转移和耐药的发生。

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研究内容

惊人的发现：老年人的血清可促进癌症的进展

首先，作者研究了 30 岁以下或 60 岁以上的健康人血清处理后的肿瘤细胞的改变。结果发现年轻献血者血清处理后，癌细胞大多没有显著变化；但是在老年献血者血清处理后，癌细胞大多开始表现出上皮 - 间质转化（EMT）的特性，并获得了更强的迁移和侵袭能力，以及对两种常用化疗药物的耐药性。动物实验发现，老年人血清极大地增强了肺转移瘤的形成能力。

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揪出元凶：血清中的代谢副产物在「捣鬼」

考虑到饮食、运动和热量限制等代谢干预措施在减轻对癌症的易感性和预后方面的有效性，作者分析了供体血清的代谢成分，发现老年供体的血清中只有三种代谢物持续增加：磷酸烯醇丙酮酸，喹啉酸酯和甲基丙二酸（MMA）。进一步实验发现，只有 MMA 能显著增加肿瘤的进展和侵袭性。

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机制探索：MMA 是如何发挥促癌作用的？

转录组学分析发现，MMA 控制着一系列的遗传过程，通过重塑肿瘤细胞和微环境以促进癌症的进展。GSEA 分析显示 MMA 可能通过调控转录转录来发挥作用，进一步的实验发现转录因子 SOX4 的表达上调最为显著。先前已有大量的研究表明，SOX4 可以促进癌症的进展和转移，与患者预后不良相关。在干扰 SOX4 表达后，作者发现 MMA 的促癌作用完全消除。

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在证明 MMA 通过诱导 SOX4 表达来促进肿瘤细胞的转录重塑后，作者继续探究了 MMA 是如何影响 SOX4 表达的。

TGFβ 通路可调节 SOX4 的水平，对 RNA-seq 数据的进一步分析显示 TGFβ 信号通路的某些成分表达增加，其中包括 TGFβ-2 配体。进一步的实验表明，MMA 依赖于自分泌方式的 TGFβ 信号激活来诱导 SOX4，从而介导维持肿瘤进展的转录重编程。但是，MMA 如何增强 TGF-β2 的转录仍有待进一步研究。

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研究总结

本研究发现衰老宿主的代谢失调在肿瘤进展中起着关键作用。衰老促进循环 MMA 的增加，而 MMA 反过来赋予癌细胞迁移、侵袭、生存和发展为转移性病灶所必需的特性，从而导致癌症相关生存率下降。

本文的通讯作者 John Blenis 表示：「我们希望最终能够开发出降低 MMA 水平的疗法，从而降低癌症死亡率。」

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本研究拓宽了我们对癌症危险因素的认识，引起人们对代谢在与衰老相关的癌症进展中的作用的关注。

但其中仍然有许多悬而未决的问题，包括 MMA 为何随着年龄增长而积累，以及在血液样本和小鼠中观察到的机制在人类中是否相同？

此外，本研究所用的血液样本全部取自男性，因此 MMA 积累对女性是否有相同的作用还需进一步的探究。