「又现叛徒」，Nature发现淋巴竟然会为癌细胞「打掩护」，帮助其「逃亡」

在人们心目当中，免疫系统应该发挥着识别、杀伤并清除体内突变细胞，防止肿瘤发生的作用（即免疫系统三大功能中的「免疫监视」）。但是近些年来的研究发现，免疫系统中出了不少「叛徒」，其中最著名的便是巨噬细胞。最近的一项研究发现，淋巴也可能发挥促癌的作用！

2020 年 8 月 19 日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的 Sean J. Morrison 团队在 Nature 上在线发表了题为 Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis 的研究成果。该研究发现穿过淋巴结的黑素瘤细胞会吸收一层保护性涂层，从而使其能够在血液中高水平的氧化应激中存活并继续形成远处的肿瘤。

研究内容

黑色素瘤细胞在淋巴中的存活率增加

以前的研究集中在癌细胞是如何通过血液转移的，但是关于这些细胞与通过淋巴管转移的细胞相比有何差别，却鲜为人知。

作者首先观察了将黑色素瘤细胞静脉注射，或注入小鼠淋巴系统后的表现。他们发现，与直接注入血液的癌细胞相比，注入淋巴结的癌细胞更有可能存活并形成肿瘤。

血液中氧化应激的暴露是转移效率非常低下的原因之一，其中大多数癌细胞在有机会在远处生长之前就已经死亡。因此，研究人员猜测这种差异是因为癌细胞在血液中迁移时会经历高水平的氧化应激。

作者对同一只小鼠的皮下肿瘤、淋巴和血液中的黑色素瘤细胞用 CellROX DeepRed 进行染色（检测活性氧 ROS），发现黑色素瘤细胞在血液中的 ROS 水平始终高于皮下和淋巴中的肿瘤。

铁死亡（ferroptosis）是近年新发现的一种程序性细胞死亡方式，其特点在于细胞发生铁死亡时会伴随着大量的铁离子累积，同时出现脂质过氧化。

作者发现血浆中游离铁的浓度比淋巴液中高得多。那么，是否是铁死亡抑制了血液中黑色素瘤细胞的存活呢？

进一步的实验发现用 liproxstatin-1（抑制铁死亡）或抗氧化剂预处理黑色素瘤细胞，可大大增加血液中肿瘤细胞形成转移灶的能力，但对皮下和淋巴中的肿瘤细胞没有影响。

这些结果表明血液中的氧化应激导致癌细胞经历一种特殊形式的细胞死亡 —— 铁死亡。相比之下，淋巴中的癌细胞经历较低水平的氧化应激，并受到保护避免发生铁死亡。

淋巴中的油酸保护癌细胞免于铁死亡

为了更好地理解为什么黑素瘤细胞会在血液中发生铁死亡，而在淋巴中不会，研究人员分析了血液与淋巴液中的癌细胞之间的代谢差异，发现淋巴结中的癌细胞含有较高含量的单不饱和脂肪酸 —— 油酸（橄榄油的主要成分）。

用油酸预处理黑色素瘤细胞，可提高其血液转移的过程中的存活能力，而多不饱和脂肪酸亚油酸则不能。

进一步的实验发现，ACSL3 可帮助油酸掺入淋巴中癌细胞的膜中，稀释细胞膜上的多不饱和脂肪酸，从而抑制了铁死亡的发生。

最后，作者从同一个供体小鼠的皮下原发肿瘤和淋巴结转移瘤中分离出小鼠黑素瘤细胞，并将其通过静脉移植到另一只小鼠中。与来自皮下的黑色素瘤细胞相比，来自淋巴结的肿瘤细胞更容易形成转移性肿瘤。

研究总结

本研究表明，来自淋巴的油酸可保护黑色素瘤细胞免受转移过程中的氧化应激，从而促进黑色素瘤细胞的存活和转移。

这一发现可能解释了为什么癌细胞通常先在淋巴结中形成肿瘤，然后才通过血液转移到远处：它们能够在淋巴中吸收抗氧化剂，从而在随后进入血液时保护细胞。

本研究为开发靶向淋巴结中的保护机制，以抑制早期转移的药物提供了可能性。但其是否适用于黑色素瘤以外的其他肿瘤类型，以及是否适用于人类，还有待进一步探究。