「先瘦带动后瘦」曾玉华团队 Science 子刊开发文，新策略有助于改善肥胖或糖尿病
研究总结部分附曾玉华（Yu-Hua Tseng）采访视频（来源：Joslin Diabetes）在哺乳动物中，棕色脂肪组织和白色脂肪组织均可促进全身能量稳态。但是，它们的解剖结构，形态和功能却大不相同。白色脂肪组织的作用是将多余的能量以脂肪的形式储藏起来，而棕色脂肪组织则是通过它细胞内大量的线粒体将能量转化成热能。棕色脂肪组织的激活会增加能量消耗，并可降低血液中过多的葡萄糖和脂质水平，这些水平与糖尿病等代谢性疾病密切相关。既然棕色脂肪组织听起来这么诱人，那么是否有可能让自己身上多一些这种脂肪组织呢？2020 年 8 月 26 日，来自哈佛医学院 Joslin 糖尿病中心的曾玉华（Yu-Hua Tseng）团队在 Science Translational Medicine 上在线发表了题为 CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice 的研究成果。该研究将人的白色脂肪细胞进行基因改造，变成类似于产热的棕色脂肪细胞，移植这些细胞可能成为治疗肥胖和糖尿病的新方法。
研究内容
基因编辑使脂肪细胞由「白」变「棕」
棕色脂肪细胞的线粒体有一种称为解耦联蛋白 1（UCP1）的蛋白，UCP1 使得葡萄糖和脂肪酸分解产生的能量不能转化为 ATP，而只能转化为热能。作者首先使用 CRISPR-SAM 系统激活了人白色前脂肪细胞中内源性 UCP1 的表达，使其转变为人棕色样（human brown-like，HUMBLE）细胞。与白色脂肪细胞相比，HUMBLE 细胞表现出类似于棕色脂肪细胞的分子结构特征以及功能性表型。移植改造后的脂肪细胞可以减肥？！
将 HUMBLE 细胞移植到免疫缺陷的小鼠体内后，其功能与小鼠自身的棕色脂肪细胞非常相似。接受过 HUMBLE 移植的小鼠对胰岛素的敏感性更高，并且更好地清除血液中的葡萄糖（2 型糖尿病中这两个关键因素受损）。此外，接受 HUMBLE 移植的小鼠的体重要小于移植了白色脂肪细胞的小鼠，体重与接受棕色脂肪细胞的小鼠处于相同范围。HUMBLE 细胞的移植还能改善饮食诱发的肥胖小鼠的新陈代谢，表现出抗肥胖的治疗潜能。HUMBLE 细胞是如何改变小鼠代谢的？
作者发现在移植 HUMBLE 或棕色脂肪细胞后，内源性棕色脂肪组织也得到了激活。为了确定 HUMBLE 细胞介导内源性棕色脂肪组织活化的关键因素，作者对分化的白色、HUMBLE 和棕色脂肪细胞的条件培养基进行了代谢组学分析。进一步分析 HUMBLE 或棕色脂肪细胞与白色脂肪细胞之间的差异代谢通路，作者发现变化最为显著的是精氨酸代谢通路。在精氨酸利用方面，与白色脂肪细胞相比，棕色脂肪细胞的一氧化氮（NO）和尿素途径均增加，而 HUMBLE 细胞只激活 NO 途径。进一步的实验证实，移植的 HUMBLE 细胞可分泌 NO，而 NO 被红细胞携带到内源性棕色细胞，从而激活这些细胞。研究总结
在本研究中，作者利用 CRISPR-SAM 系统激活了人白色前脂肪细胞内源性 UCP1 基因，使其产生棕色样表型。接受 HUMBLE 细胞移植的肥胖小鼠显示出葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的持续改善，并增加了能量的消耗。机制上，HUMBLE 脂肪细胞中精氨酸 / 一氧化氮（NO）代谢的增加，促进了红细胞中 S - 亚硝基硫醇和亚硝酸盐携带的 NO 的生成，从而激活了内源性棕色脂肪并改善了葡萄糖的体内稳态。本文的通讯作者 Yu-Hua Tseng 建议，如果 HUMBLE 技术在临床前研究中继续被证实安全有效，最终可能会为患者个性化制作这种细胞来治疗相关疾病。但是，这种个性化的方法将是复杂且昂贵的，因此 Tseng 实验室正在寻求两条可能对临床使用更为实用的替代途径。一种选择是使用非个性化的细胞，并通过生物材料封装细胞，使其保护细胞免受患者免疫系统的排斥。另一种选择是基因疗法，即在体内白色脂肪祖细胞中直接表达 UCP1 基因，从而使这些细胞获得类似 HUMBLE 的特性。总而言之，本研究为细胞或基因疗法来治疗肥胖或 2 型糖尿病提供了新的思路，尽管在向临床转化的过程中还将面临很多挑战。![]()
