永远年轻的肌肉

在正常情况下，骨骼肌卫星细胞（muSCs）处于静止状态，但当受到损伤刺激时，它们会重新进入细胞周期以产生新的纤维或自我更新以重建muSC池。在衰老过程中，肌肉介导的再生受到严重损害，导致骨骼肌质量和力量的丧失（肌萎缩）。以前的研究表明，老化肌肉微环境的变化会导致肌肉功能不全，而年轻的环境可以逆转这一过程。最近有三篇文章对这一教条提出了挑战，他们定义了一种将老年肌肉推向深度和不可逆转衰老状态的肌肉内在机制。

由Pura Muñoz-Cánoves、Helen M Blau和Bradley B Olwin领导的研究小组在三份独立出版物中描述了来自年龄（20-25个月）或老年（28-32个月）小鼠的肌肉无法修复肌肉损伤或补充受挑战的年轻骨骼肌的肌肉池。这些是骨骼肌细胞从静止到衰老的第一次报道。这一发现是三个手稿中的第一个陈述，但它们都集中在不同的机制上，这应该是相互联系的。

老年肌肉干细胞将可逆的静止转变为衰老

根据从老年和早衰小鼠（SAMP8 KO）分离的小鼠肌肉的基因表达谱，Muñoz-Cánoves'组定义了一个与肌萎缩相关的卫星细胞信号，其中p16INK4a（细胞衰老的主调节器）显著上调。已知INK4a位点被多克隆抑制复合物（PRC1）抑制，Bim1是其中的一个重要成员。Bim1缺陷小鼠表现出早衰，Bim1-KO肌肉表现出高p16INK4a表达水平，这表明PRC1功能紊乱是p16INK4a去抑制的基础。视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白很可能作用于p16INK4a下游，导致衰老。事实上，老年肌肉中p16INK4a的高表达水平与磷酸化Rb蛋白的降低有关。

p16INK4在肌肉衰老中的作用被强调，当移植到小鼠体内时，它的沉默恢复了老年人和Bmi1阴性卫星细胞的增殖和自我更新能力。作者还揭示了p16INK4a在人骨骼肌中的参与，因为它在老年人肌肉中的表达阻止了它们的成肌功能，同时诱导衰老。另外，p16INK4a的基因干扰通过减少衰老恢复了老年肌肉的增殖。

恢复肌肉干细胞群的活力使受伤的老年肌肉恢复力量

在展示了年轻环境对挽救老年肌肉自我更新的失败之后，Blau的小组描述了老年肌肉中P16Ink4a和p21Cip1上调。由于知道这些因素可以在持续激活应激相关通路的过程中被诱导，作者分析了应激信号通路，发现老年肌肉呈现活跃的p38α/βMAPK。在含层粘连蛋白的软水凝胶上培养老龄小鼠肌肉，作者发现p38α/β抑制（SB202190或siRNA）可增加功能性干细胞在不分化的情况下增殖的百分比，这表明衰老小鼠肌肉的扩张是通过自我更新实现的。此外，SB202190处理增强了老年小鼠肌肉的植入，当注射到年轻小鼠体内时。此外，移植SB202190处理的肌肉有助于修复高比例的受体肌纤维，并导致抽搐和破伤风的力量增加到未受伤的幼鼠肌肉中的水平。

p38mapk信号转导是老年小鼠骨骼肌干细胞自主性丧失自我更新的基础

Olwin小组观察到小鼠移植后衰老肌肉的植入不良，测试了p38α/βMAPK信号，因为它在静态肌肉激活过程中起着分子开关的作用。在肌纤维培养物上接种肌种，发现肌细胞p38α/βMAPK磷酸化上调。对老年肌肉的基因表达研究显示，承诺基因（MyoD，myogenin）表达增加，与静止（Pax7）、不对称分裂、细胞生长和分化相关的基因表达减少。用SB203580部分抑制p38α/β对老龄小鼠肌肉细胞的非对称分裂百分率增加，使静止细胞的数量恢复到年轻小鼠SCs的水平。为了揭示肌细胞p38α/β上游通路，作者比较了老年和青年小鼠SCs中FGFR1的激活和信号传导。p38α/βMAPK磷酸化在FGF-2处理后受到刺激，在FGFR1信号抑制后p38α/βMAPK磷酸化仅在年轻肌肉中被激活，而在老年肌肉中则没有，这表明p38α/βMAPK对FGF添加不敏感。

总之，三个独立的报告显示，衰老的肌肉不是表现出正常的可逆的静止状态，而是转向不可逆的衰老前状态，这会削弱它们的进一步激活。这些研究揭示了肌肉衰老的两条途径：FGF-2->FGFR1->p38α/β和PRC1->p16INK4a->Rb。这两条通路是间接连接还是顺序连接，很可能迟早会被阐明。毫无疑问，p16INK4a和p38α/β都是肌萎缩和早衰的药物靶点。

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