吃得少，可以让肌肉更「年轻」？研究证实：热量限制饮食 + 雷帕霉素，有助延缓肌肉衰老

导读

随着生活水平和医疗条件的提升，人类现在的寿命比历史上任何时候都要长，但要享受这些额外的岁月，我们需要保持健康、灵活和独立。然而，随着年龄的增长，我们的肌肉不可避免地会失去质量和力量。这种与年龄有关的肌肉损失使得许多老年人失去了自主生活能力，需要依靠家人或医疗保健系统来提供日常支持。

几十年来，一系列研究工作确立了卡路里限制（Calorie Rrestriction, CR）可作为抗衰老干预的主要范式，能够阻止与年龄相关的疾病发生，并延长寿命。通过深入了解其基本机制，发现卡路里限制通过抑制以 mTORC1 为中心的营养感知通路的活动，减轻蛋白质合成负担。mTORC1 抑制剂雷帕霉素（Rapamycin, RM）也在多项研究中被证实可通过调节 mTOR 信号通路从而达到延缓衰老的效果，但这两种方式对肌肉的影响及内在机理仍然是不清晰的。

近日，来自瑞士巴塞尔大学生物中心的研究团队在 Nature Communications 发表了题为 Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle 的研究性文章，他们通过反复测量全身肌肉功能和身体成分、多肌肉基因表达谱和广泛的肌肉功能和纤维类型特性等，详细描述了长期卡路里限制和雷帕霉素干预有利于减缓与年龄相关的肌肉损失，但两者出人意料地显示出不同的基因表达谱特征，卡路里限制和雷帕霉素的联合治疗更是起到了叠加的效应。

总而言之，卡路里限制和雷帕霉素在衰老的骨骼肌中发挥了独特的复合效应，从而为平行干预抵消肌肉衰老打开了可能性，而保持肌肉的健康对老年人的生活质量和满意度起着重要作用，也可减轻医疗保健负担。

图片来源：Nature Communications

主要研究内容

卡路里限制有利于改善整个身体的肌肉功能

通过逐步减少食物摄入量的方式，研究人员对小鼠进行了长达 30 个月的长期卡路里限制（CR）饮食干预。在整个干预期间反复进行的全肢握力测量表明，与年龄相关的绝对握力的逐渐丧失，这在对照组和限制热量摄入的小鼠中是相似的。然而，对照组小鼠的相对握力在整个治疗期间显著下降，但 CR 组却并非如此；与肌肉相对强度的提高相一致的是，CR 组小鼠的倒挂栅时间更长，而且在 24 小时内的自主跑步活动持续改善。

综上，鉴于 CR 组也显示出与年龄相关的握力逐渐丧失，这表明卡路里限制明显改善了肌肉功能参数，但并没有完全避免肌肉老化。

图片来源：Nature Communications

卡路里限制和雷帕霉素干预后存在明显不同的转录组变化

卡路里限制和雷帕霉素被认为是主要通过抑制 mTORC1 活性来延缓衰老，那么如果是这样，长期 CR 和 RM 在衰老肌肉中应该诱导一个共同的核心基因表达特征。为了证实这一假设，他们对来自不同组别小鼠的四种不同部位的肌肉进行了全转录组测序分析。

通过不同的排列组合，他们分别构建了衰老和 CR、衰老和 RM、CR 和 RM 效应的维恩图。令人意外的是，RM 几乎颠倒了 CR 诱导的绝大多数常见的、与年龄相关的基因表达变化；同样，对 CR 和 RM 都有反应的基因主要朝相反方向调控。基因通路富集分析显示，三次比较中，参与细胞外基质重构的基因在重叠基因中均有较高的表达。

接下来，通过层次聚类分析，他们共得到 8 个具有不同基因表达模式的类别。同样发现 CR 和 RM 在大多数聚类中均显示出截然相反的基因表达模式。RM 在许多聚类中逆转或部分逆转了与年龄相关的基因表达变化，而 CR 则增强了与年龄相关的信号，从而放大了 CR 和 RM 之间的基因表达差异。

图片来源：Nature Communications

卡路里限制和雷帕霉素对衰老的骨骼肌有明显的、叠加的有益作用

卡路里限制可以改善肌肉的蛋白质平衡、完整性并且抑制 mTORC1 的活动。那么 RM 诱导的 mTORC1 抑制衰老骨骼肌的有益作用是否可以在 CR 的基础上叠加？换句话说，RM 是否也能进一步减缓 CR 小鼠的肌肉老化?

为了验证这一猜想，他们在自由喂养和 35% CR 喂食小鼠的基础上进行 RM 处理。RM 和 CR 单独诱导的全体代谢变化与上述的观察一致。

但令人非常惊讶的是，RM 进一步减缓了 CR 小鼠的肌肉老化。在 RM 治疗的 CR 小鼠中，两者的有益效应是相加的，小鼠的肌肉功能明显优于单独接受任何一种治疗的小鼠。

这些数据证实，CR 和 RM 处理对全身肌肉功能和代谢、特定肌肉的大小和纤维类型组成以及孤立的肌肉功能特性和分子特征均具有显著且往往是叠加的影响。因此，这些发现支持了一种观点，即通过雷帕霉素长期抑制 mTORC1 可以独立于卡路里限制饮食而使骨骼肌延缓衰老。

图片来源：Nature Communications

结语

综上所述，在这项研究中，通过长期的观察以及系统全面的评估，他们的结果最终证明了卡路里限制和雷帕霉素在延缓骨骼肌衰老中发挥显著的叠加作用。不过，未来进一步的工作需要系统地分离两者可靶向的过程，并检查由此产生的相互作用，以制定最佳策略来对抗肌肉衰老和维持机体健康。

图片来源：Nature Communications

本研究通讯作者之一 Nitish Mittal 教授说到：「与年龄相关的肌肉衰退在我们 30 多岁时已经发生，在 60 岁左右开始加速，到 80 岁时，我们已经失去了大约三分之一的肌肉质量，虽然这种衰老过程无法停止，但可以减缓或抵消它，例如通过锻炼。我们的研究更是证明了热量限制饮食和雷帕霉素对肌肉衰老的积极影响，更令人兴奋的是，两者还存在叠加效应。」

第一作者 Daniel J. Ham 博士提到：「对我们所有人来说，强壮和健康的肌肉为老年人提供了许多好处，可以使我们更长时间地过上积极和独立的生活，并享受远足、旅行或照顾孙子孙女等活动。除了身体功能之外，肌肉对于全身新陈代谢和许多器官的正常运作至关重要。我们的研究结果表明，患有肌肉减少症的老年人可以从由 mTORC1 抑制剂、热量限制模拟药物和运动组成的联合治疗中获益。而这对老年人的生活质量和满意度起着重要作用，也可以明显减轻医疗保健负担。」