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重大突破！马光辉/魏炜/李玉华团队 Nature 子刊报道新型精准治疗性白血病疫苗

2020-10-13

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近年来，白血病的免疫治疗获得了广泛关注，其中最热门的便是 CAR-T 细胞治疗。然而，尽管这种治疗方法前景非常乐观，但 CAR-T 细胞治疗可能导致多种副作用的发生，例如细胞因子释放综合征、神经毒性和肿瘤溶解综合征。

与其他免疫疗法相比，治疗性疫苗具有更好的安全性，但是仍面临缺少合适靶点、制备繁琐复杂、免疫应答水平低、需要多次注射等一系列难题。

2020 年 10 月 12 日，中科院过程工程所马光辉研究员、魏炜研究员联合南方医科大学李玉华教授团队在 Nature Biomedical Engineering 上在线发表了题为 Therapeutic vaccination against leukaemia via the sustained release of co-encapsulated anti-PD-1 and a leukaemia-associated antigen 的研究成果。

该研究利用自愈合大孔微球共装载白血病抗原肽及 PD-1 抗体，制备了新型白血病精准治疗性疫苗，在多种白血病动物模型上均显著抑制了病情进展，为白血病的精准免疫治疗带来了新思路。

图片来源：Nature Biomedical Engineering

研究内容

作者的前期临床研究结果表明，EPS8 和 PD-1/PD-L1 在白血病患者中高表达，可以分别用作新型白血病抗原和白血病疫苗的检查点靶标。

图片来源：Nature Biomedical Engineering

由于会被快速清除，用 EPS8 抗原肽和 PD-1 抗体（免疫检查点抑制剂）混合直接接种的效果并不好。因此，作者利用自愈合大孔微球构建了疫苗递送新剂型，其新颖的「后包埋」策略实现了抗原肽和抗体的高效装载，并充分保护了二者的活性。

这种自愈合大孔微球是基于已被 FDA 批准的聚乳酸材料制成，抗原肽和 PD-1 抗体可通过微球独特的自愈合功能，轻松、温和、高效地装载到聚乳酸微球中。

图片来源：Nature Biomedical Engineering

药代动力学研究发现，当抗原肽和 PD-1 抗体被共同封装在微球中（M (pE/aP) 组）后，其清除时间可大大延长，微球的逐渐降解可使其持续释放超过 5 周。除了缓释作用，使用这种微球疫苗还可上调免疫部位的趋化因子浓度，以招募更多的抗原呈递细胞，从而实现最大化提升抗原的摄取效率。

图片来源：Nature Biomedical Engineering

此外，聚乳酸降解后产生的乳酸分子可在注射部位产生微酸环境，以此促进 Th1 型细胞因子的分泌和抗原在细胞内的交叉提呈，进而强化后续的细胞免疫应答。

图片来源：Nature Biomedical Engineering

与其他组相比，微球疫苗接种组有大量树突状细胞和巨噬细胞迁移至淋巴结，CD8⁺ T 细胞的数量大幅增加且被有效活化，可有效杀伤白血病细胞。

此外，作者还在不同模型中验证了这种新型疫苗的治疗效果，例如小鼠白血病模型，人源细胞系来源的白血病异种移植（CDX）模型和患者来源的白血病异种移植物（PDX）模型。结果发现，在所有白血病治疗模型中，基于微球的疫苗制剂均取得了优于商品化佐剂的疗效。

图片来源：Nature Biomedical Engineering

研究总结

在本研究中，作者开发了一种基于微球的高性能治疗性疫苗接种系统。在一次接种后，随着时间的推移，微球疫苗降解生成的乳酸可活化招募的抗原呈递细胞，并可持续释放抗原肽和 PD-1 抗体。

这种作用显著增加了活化的抗原呈递细胞对抗原肽的摄取，而 PD-1 抗体则被运输到淋巴结中，最终诱导杀伤性 T 细胞的有效增殖和激活。此外，动物实验表明这种微球疫苗即使一次接种，也比多次接种商品化佐剂能更好地抑制白血病细胞，而且很少观察到异常情况。

值得注意的是，上述成果仍属于临床前研究的水平，实际临床疗效仍有待进一步研究。鉴于聚乳酸类材料（FDA 批准）的降解性和安全性、疫苗组分装载的简便性和多样性、免疫治疗结果的有效性和重现性，该微球疫苗剂型极具临床转化潜力。据悉，双方正在按照相关要求合作推进临床个体化治疗的研究。

延伸阅读

自 2006 年起，生化室生物剂型与生物材料团队的马光辉研究员和魏炜研究员对先进疫苗递送系统进行了深入研究，发现和创制了一系列疫苗递送新剂型，解决了抗原免疫原性差、生物利用度低等难题，在肿瘤、乙肝、流感等重大疾病和传染病动物模型的预防和治疗上取得显著疗效，部分剂型已通过伦理批准进入临床前和临床研究。相关工作相继发表于 Sci Adv 2020, 6, eaay7735、ACS Cent Sci 2019, 5, 796、Nat Mater 2018, 17, 187、Adv Mater 2018, 31, 1801067、Small 2018, 14, 1704272、Nat Commun 2017, 8, 14537、Adv Sci 2017, 4, 1700083、Biomaterials 2015, 41, 1 等期刊上。

本工作是该团队基于以往的研究基础，根据聚乳酸自愈合微球特性和白血病临床靶点发展的又一个疫苗新剂型。

谢晓灵博士、胡宇行博士生、叶通博士生为该论文共同第一作者，马光辉研究员、魏炜研究员、李玉华教授为共同通讯作者。相关工作得到了中科院战略先导科技专项、国家自然科学基金群体项目和广州省科技计划的支持。

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