从两例罕见遗传性代谢病 看串联质谱新生儿代谢筛查

一、典型案例回放

病例一：

吴宝宝，第一胎第一产，足月顺产儿，出生体重 3 600 g 出生情况良好，无窒息、新生儿肺炎、病理性黄疸史。生后混合喂养，纳奶好，二便良好。

查体：体温 36.3℃，呼吸 41 次/分，心率 140 次/分，足月儿貌，发育良好，反应正常，心肺听诊无异常，腹软，肠鸣音可，四肢肌力肌张力可，原始反射可引出。

串联质谱新生儿遗传代谢病筛查发现：游离肉碱（C0）显着降低， 2.95 umol/L,（参考范围：9.5~40 umol/L）；C0/（C16+C18）=1.18（参考范围：5~36）。复查 C0 =2.83 umol/L ,C16 = 0.1 umol/L,C18 =0.08 umol/L, C18:1 =0.07 umol/L, 均显着降低。考虑原发肉碱缺乏症可能性大。基因突变分析显示该宝宝 SLC22A5 基因存在 c.288del G 和 c.1400 C>G 复合杂合突变，为原发肉碱缺乏症患儿。

治疗及随访经过：按 50~100 mg/kg 剂量每日口服左旋肉碱，C0 维持在 17~34umol/L 之间。长期随访，患儿生长发育良好，智能发育正常。

病例二：

李宝宝，第二胎第二产，胎龄 37+5 天，出生体重 3 000 g，出生情况良好，无新生儿窒息、羊水污染、胎粪吸入等病史，生后 1 分钟阿氏评分 10 分。因生后半小时出现呼吸急促、口唇发绀入院。

母孕期否认特殊疾病史，产前筛查、糖筛查及四维超声检查未发现异常。曾足月分娩一胎，生后 2 天不明原因夭折。家族史无特殊。

查体：体温 36.5℃，成熟儿外貌，口唇发绀，呼吸急促，无呻吟，无三凹征，呼吸频率 65 次/分，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿罗音，心率 150 次/分，心率齐，心音可，未闻及明显杂音。腹软，肝肋下 1.0 cm，脾未及，肠鸣音可，脊柱四肢无畸形，四肢温暖，肛门外生殖器未见畸形，原始反射可以引出，四肢肌力肌正常。

诊疗概况：考虑新生儿肺炎，积极予以吸氧、抗感染等对症支持治疗后，呼吸及发绀情况改善。生后第 3 天无明显原因再次出现呼吸困难、反应不佳，血氧饱和度不能维持。血氨持续增高，分别为 555 umol/L,593 umol/L,>715 umol/L。给予精氨酸降血氨，呼吸支持等治疗。6 小时后突然出现呼吸心跳骤停，抢救无效，夭折。

串联质谱新生儿遗传代谢病筛查显示：游离肉碱（C0）轻度降低，长链酰基肉碱 C16,C16:1,C18,C18:1 及 C16/C2,C16/C3,（C16+C18）/C2 比值均显着增高，提示长链脂肪酸氧化代谢障碍性疾病：肉碱-酰基肉碱移位酶或肉碱棕榈酰转移酶 II 缺乏可能。尿有机酸分析未发现明显异常指标。基因分析证实为肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症。

二、病例分析

同为新生儿遗传性脂肪酸代谢性疾病，两个病例的结局完全不同。

病例一：原发肉碱缺乏症（primary carnitine deficiency, PCD）

又称肉碱转运障碍，是细胞膜上高亲和力的肉碱转运蛋白基因突变所致的一种脂肪酸 β 氧化代谢疾病，为常染色体隐性遗传病。PCD 为潜在致死性疾病，临床表现个体差异很大，轻症者可无明显异常，严重者可因致死性心肌病、肝性脑病导致死亡。

此外，还可见不明原因心脏肥大、心力衰竭、脂肪肝、肌无力，抽搐、腹痛、呕吐、胃食管反流等报道。孕妇可有疲劳或心律失常等异常。若无特异性检查，该病很容易漏诊或误诊。

国内报道该病的发病率在 3.4~3.1/10 万之间。该病的治疗手段简单，疗效良好。平时生活注意避免饥饿和长时间高强度劳动，每日坚持，终身应用肉碱替代治疗（左卡尼丁口服），维持血浆游离肉碱水平正常，避免长时间饥饿和高强度运动，可以预防发病，防止器官不可逆改变，避免猝死发生。

该病的诊治关键在于早发现，早干预。临床不明原因心肌病、肝脏损害、肌病、高血氨、代谢性酸中毒、低酮性低血糖均不应忽略此项疾病可能，开展串联质谱新生儿遗传代谢筛查可帮助患儿在出生 1 个月左右确诊疾病。

此外，通过筛查，还可以帮助发现母源性肉碱缺乏者，即母亲为原发肉碱缺乏症的患者，只是长期以来没有出现明显异常症状，不被发现而已。对这类的病人，开展治疗和长期随访，避免急性危象发作和猝死，同样非常有价值。

病例二：肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症

为脂肪酸 β 氧化代谢障碍性遗传代谢病，属于常染色体隐性遗传病。该病由于线粒体内脂肪酸代谢途径上肉碱酰基肉碱移位酶功能缺陷，导致长链酰基肉碱不能进入线粒体内膜参与 β 氧化而致病。该病于 1992 年首报后，全球发现 59 例，属于比较罕见的遗传代谢病。

该病根据酶功能的缺陷程度和临床表现、预后，分为重型（常在新生儿期发病）和轻型。目前发现的患儿大多数为重型，病情重，进展快，死亡率高。然而，该病临床表现无特异性，可出现抽搐、昏迷、心律失常、心功能不全，肝大、肝功能异常、急性肝衰竭、肌无力、肌张力减退，严重患儿可能在无任何明显异常诱因下出现呼吸心跳骤停，猝死。

生化检查方面可发现低酮性低血糖、高血氨、肌酸激酶增高，转氨酶增高。尿有机酸检查可完全正常，或见无特异性的二羧酸增高。串联质谱遗传代谢病筛查可提供关键性的诊断线索，表现为长链酰基肉碱水平增高，游离肉碱水平正常或降低。

但是，串联质谱结果无法将此病与肉碱棕榈酰转移酶 II 缺乏症鉴别。两者均为长链脂肪酸代谢途径上的酶类，缺乏均可导致长链脂肪酸无法进入线粒体内膜完成氧化代谢，需要通过酶学分析或基因突变检测进行最终的确诊和鉴别诊断。

由于脂肪酸氧化代谢障碍性疾病表现特异性不强，很容易为临床所忽略。然而病情往往严重，进展快，死亡率高。诊治的关键在于医师对此类疾病有足够的警惕性。对于临床无法解释的抽搐、昏迷、呼吸困难、心脏异常、肝功能障碍、肌张力低下、高血氨、低酮性低血糖，在常规诊疗思路基础上，要考虑到此类疾病的可能。

母亲不良孕产史或许是有价值的病史线索，但也不一定。因为一部分患儿，其母亲可能没有异常生育史。对于怀疑此类疾病者，应尽快进行串联质谱遗传代谢病筛查和尿有机酸分析，捕捉有价值的诊断线索，以尽早识别，及时处理。

急性发病时应持续静脉高速葡萄糖输注，并降低血氨等对症支持治疗。合并心肌病者应限制钠盐摄入，联合洋地黄、 利尿剂、抗心律失常等治疗。出现呼吸心跳骤停应立即实施心肺复苏。疾病稳定期患者应坚持长期低脂高碳水化合物饮食，避免饥饿，预防感染。

结论

原发肉碱缺乏症和肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症这类新生儿遗传代谢性疾病诊治的关键是早发现早干预，难点是临床表现特异性不强。

对于临床不明原因的昏迷、呼吸困难、肝功能障碍、低酮性低血糖、高血氨等症状，应尽快进行串联质谱遗传代谢病筛查。

三、延伸阅读

遗传代谢病

遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorders,IMD），是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体及载体的生物合成存在遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的一系列疾病。又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。大多为单基因病，属常染色体隐性遗传。

主要包括氨基酸代谢病，有机酸代谢病和脂肪酸代谢病。常表现为神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等，可能会造成患者痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。

例如苯丙酮尿症，患者体内缺乏苯丙氨酸羟化酶，导致苯丙氨酸的转化为酪氨酸受阻，造成血液和组织中苯丙氨酸的大量积累，会造成中枢神经系统受伤害，导致智力低下，引起先天性痴呆。

串联质谱新生儿遗传代谢筛查的优势

传统技术在进行遗传代谢疾病筛查时，一次实验只能检测一种指标，只能针对一种一种疾病进行筛查，扩展检测项目非常复杂与昂贵。

与传统技术相比，液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）一滴血片，一次实验可以检测 40 多种指标，可以对多达 40 多种遗传性代谢疾病进行筛查，简单，经济，可扩展性强，适合临床大规模开展。

国际新生儿疾病筛查发展趋势逐步提高到以串联质谱（MS/MS）技术为中心的筛查，如欧美等国目前已经广泛采用 LC-MS/MS 法对新生儿遗传疾病筛查。

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来源：沃特世

图片：沃特世