从血浆疗法到抗体疫苗，战胜新冠肺炎，或许不用等太久了！

我们在前文梳理《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》时，注意到自《诊疗方案（第四版）》起，在针对病情进展较快的重型、危重型病例的治疗中，纳入了康复者血浆治疗的治疗方案（感兴趣可戳：从无药可救到有药可医？扒一扒第六版诊疗方案中的这些试用药物）。

血浆疗法又称血清疗法，是一种通过提取治愈患者血浆、血清或免疫球蛋白用来治疗疾病的方法。自 1892 年贝林成功利用血清疗法治愈白喉，开启了血浆疗法的大门。

新冠肺炎康复患者体内存在高滴度新型冠状病毒特异性中和抗体，输注恢复期血制品（convalescent blood products，CBP）的新型冠状病毒肺炎患者可人工获得被动免疫^{注 1}，有效杀死自身新型冠状病毒。尚无疫苗和特效抗病毒药的局势下，新冠肺炎康复者恢复期血浆是临床特异性治疗最可行的备选治疗方案。

注 1：被动免疫，机体被动接受抗体、致敏淋巴细胞或其产物所获得的特异性免疫能力。相较主动免疫，被动免疫效应快，无潜伏期，一经输入即可获得免疫力，但维持时间短，主要用于疾病治疗或紧急预防。

尽管已经开展了相关的临床试验（ChiCTR2000030010），但康复期血浆推广和应用仍存在一些不确定的潜在风险和伦理学问题。难以在极短时间内研发与量产病毒特异性抗体和疫苗成为新型冠状肺炎治疗和预防困境。

图源：中国临床试验注册中心官网

结构生物学助力

第一时间解析新型冠状病毒 S 蛋白和人 ACE2 全长结构，有助于我们理解新型冠状病毒感染靶细胞的结构基础和功能特征，为发现和优化阻断新型冠状病毒感染细胞的特异性药物奠定了坚实基础。

图源：上、中 bioRxiv 官网，下 Science 官网

西湖大学周强团队成功解析了完整 ACE2 蛋白与新型冠状病毒 S 蛋白受体结构域 RBD 复合体结构（感兴趣可戳：西湖大学成功解析新冠病毒入侵人体的关键 - 人 ACE2 的全长结构！一作系颜宁学生！），同时揭示了 ACE2 蛋白与新型冠状病毒 S 蛋白糖基化位点对 RBD 结构域中表位的暴露和隐藏至关重要。

清华大学王新泉和张林琦教授团队成功解析了新冠病毒 S 蛋白受体结构域 RBD 与人细胞受体 ACE2 蛋白胞外段复合体结构，同时找到了新型冠状病毒 S 蛋白和细胞受体 ACE2 的相互作用位点和可能的关键抗原表位（epitope）。

中科院微生物所齐建勋研究员团队解析了新型冠状病毒 S 蛋白与细胞受体 ACE2 复合物 2.5 埃分辨率的晶体结构。

德州大学奥斯汀分校 Jason McLellan 教授团队通过冷冻电镜和 3D 重建获得新型冠状病毒 S 蛋白膜外结构域的三聚体结构。阐明了新型冠状病毒利用高度糖基化的同源三聚体 S 蛋白进入宿主细胞的结构基础 —S 亚基受体结合结构域 RBD 变构实现受体结合关键位点的隐藏或暴露。

上：ACE2 二聚体开放和关闭构象；新型冠状病毒 S 蛋白 RBD 结构域糖基化位点

中：新型冠状病毒 S 蛋白 RBD 结构域和细胞受体 ACE2 作用位点

下：新型冠状病毒 S 蛋白膜外结构域和 S1 亚基受体 RBD 结构域变构

图源：上、中 bioRxiv 官网，下 Science 官网

人 ACE2 全长结构和新型冠状病毒 S 蛋白作用方式的成功解析，新型冠状病毒 S 蛋白 RBD 结构域糖基化位点的明确，有助于人类理解新型冠状病毒感染靶细胞的结构基础和功能特征，对研发特异性抗病毒药物以及疫苗开发提供了重要的结构生物学支撑。

治疗用单克隆抗体和疫苗研发之路

图源：Emerging Microbes & Infections 官网

与新冠肺炎康复患者体内中和抗体相比，病毒特异性单克隆抗体更加均一，可精确识别新型冠状病毒上的关键抗原表位。

复旦大学应天雷教授团队在 Emerging Microbes & Infections 杂志在线发表题为《Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody》的研究论文，报道了一种新型冠状病毒特异性的人单克隆抗体 —CR3022，可与新型冠状病毒受体结合域 RBD 结合，具有发挥预防和治疗新型冠状病毒感染的潜力。

新型冠状病毒和 SARS 冠状病毒基因序列和蛋白结构比对

图源：Emerging Microbes & Infections 官网

新型冠状病毒和 SARS 冠状病毒基因序列和蛋白结构高度相似（73%），并且均通过刺突糖蛋白 S 蛋白与细胞表面 ACE2 受体结合来感染人类机体细胞。

图源：Emerging Microbes & Infections 官网

应天雷教授团队表达纯化了已被证实可与 SARS 冠状病毒 S 蛋白 RBD 结构域特异性结合的抗体（包括 m396，CR3014，CR3022）和针对 MERS 冠状病毒的特异性人源单抗 m336，实验发现其中的 CR3022 可与新型冠状病毒 S 蛋白 RBD 结构域特异性结合，表明 CR3022 同样是针对新型冠状病毒刺突蛋白的特异性单克隆抗体。

CR3022 可与新型冠状病毒 S 蛋白 RBD 结构域特异性结合

图源：Emerging Microbes & Infections 官网

早先埃博拉病毒的疫苗和药物研发靶点主要集中在埃博拉病毒的糖蛋白（核衣壳蛋白）上，这也是上面关于新型冠状病毒蛋白结构解析的重要价值所在。

MERS 冠状病毒疫苗的研发之路走了 7 年之久。MERS 冠状病毒表面 S 蛋白是 MERS 冠状病毒颗粒与细胞受体二肽基肽酶 4 作用的关键蛋白，也是 MERS 冠状病毒疫苗与保护性单克隆抗体研发的热门靶点。

图源：Emerging Microbes & Infections 官网

张林琦教授团队曾利用黑猩猩腺病毒 AdC68 为载体，搭载 MERS 冠状病毒表面全长的 S 蛋白，在转基因小鼠模型中诱导产生了针对 MERS 冠状病毒的长期保护性免疫反应（感兴趣可戳：武汉新型肺炎存在人传人现象！疫苗研发刻不容缓）。

对于已有包括麻疹载体，黑猩猩腺病毒载体和改良的痘苗安卡拉载体疫苗在内的 MERS 冠状病毒候选疫苗可能作为新型冠状病毒疫苗研发的思路借鉴。

基于 CRISPR/Cas13d 技术靶向新型冠状病毒基因组的腺病毒药物载体策略

图源：Cell Research 官网

由单克隆抗体 mAb114、核苷类似物 Remdesivir 和人源化抗体的血清混合物 ZMapp 三种成分组合而成的治疗埃博拉病毒感染的「抗体鸡尾酒药物」ZMapp（感兴趣可戳：终于，全球首支埃博拉病毒疫苗获欧盟批准上市！）或许对于我们研发针对新型冠状病毒的人源单克隆抗体复合药物有一定启发。

结语

现有技术已经可以很好的支撑快速制备全人源单克隆抗体，研发时间从早先的按年计算缩短至如今的按月按周计算。

但具有抗新型冠状病毒活性单克隆抗体的研发到中后期工业化量产，成本投入较高，需要科学家和政企的共同协调参与。在尊重科学、保障安全的前提下，最大限度缩短研发时间。

据科技日报报道，预计最快 4 月下旬左右，将有包括灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗和减毒疫苗在内的 5 种新型冠状病毒疫苗启动申报临床试验。

减毒流感病毒载体疫苗研制成功，有望同时预防新冠病毒感染和流感，临床意义重大。与其他疫苗载体相比，腺病毒为载体的疫苗安全性高、易于量产，是目前较为被看好的疫苗载体。Greffex 公司的基因工程科学家已完成研发的新型冠型病毒疫苗即属于腺病毒载体疫苗，该疫苗正在与美国 FDA 合作进行动物实验和后续临床试验。

我们一起期待治疗用人源新型冠状病毒特异性单克隆抗体药物和新型冠状病毒疫苗的研发上市和应用，共同打赢这场疫情战争。