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自发性小鼠 SLE 的系统性红斑狼疮动物模型

相关实验:遗传工程、自发性皮肤疾病动物模型

最新修订时间:

简介

系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,SLE) 是一种病因尚不完全清楚的自身免疫性疾病,在发病过程中有多种免疫功能异常,常造成多器官和系统的损害,被认为是人类自身免疫性疾病的代表。

因此,建立 SLE 的动物模型对阐明人类 SLE 的病因,发病机制及其治疗有着极大的价值。近 30 年来,研究人员已建立了自发性小鼠系统性红斑狼疮动物模型 (animal modes of systemic lupus erythemalosus),可复制出 SLE 的许多免疫学异常和组织病理,与人类 SLE 极为相似。

原理

现有 NZB/W(杂交 1 代) 小鼠、BXSB 小鼠及 MRL/lpr(lpr 为淋巴细胞增殖 lymphoid proliferation 基因的缩写)小鼠 3 个品系。自发性小鼠 SLE 的发生发展需要多基因的参与。在此背景上,一些基因如 Fas-FasL 功能改变的 lpr、gld 基因及 Yaa 基因的存在使得疾病提前出现。

在每一品系狼疮小鼠中,至少有 10 个或更多的基因共同决定狼疮小鼠的各种临床表现,只不过某些基因比其他基因提供了更多的疾病易患性。而且,将正常小鼠某几种单个基因的敲除或导入个别基因均会导致狼疮样疾病的发生。这些基因中的大多数改变了 B 细胞或 T 细胞的存活和 (或) 影响调亡。

用途

本模型可用于:
1. 探讨 SLE 的病因及其发病机制:
虽然小鼠 SLE 样症状各有不同,从血清组织病理,病毒,淋巴细胞,性激素等方面的研究结果可以看出,SLE 小鼠免疫系统功能紊乱仍是其发病的基础,Ts 细胞功能缺陷,T-B 细胞间协作异常,B 细胞过度活化,导致多种自身抗体产生,自身抗体通过。
2. 药物疗效的评估:
本模型对评价 SLE 的药物疗效及其对药物的筛选有重要意义,许多药物如环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、糖皮质激素、卡托普利、双氟甲鸟氨酸、KW-3635(血栓素 A2 受体拮抗剂) 以及某些中草药均能对狼疮小鼠进行有效的治疗。随着生物科技的发展, 采用胸腺移植或应用胸腺素、抗 T 细胞抗体的独特型抗体、白介素 1(IL-1) 受体甚至采用转基因技术将 IL-2 基因导入 SLE 小鼠治疗 SLE,均取得了一定的疗效。

材料与仪器

实验对象:
(1) NZB/W 小鼠
是由黑色的 NZB 小鼠与白色 NZW 小鼠杂交产生的杂交 1 代鼠,NZB/W 小鼠雌性发生 SLE 样表现较早,半数病死率月龄为 8 个月,雄性发病晚,为 15 个月。
(2) BXSB 小鼠
是由米黄色雄性 SB/Le 小鼠与黑色雌性 C57BL/6J 小鼠杂交而来,因为 Y 染色体上有加重自身免疫的基因位点,故雄鼠发病早且重,其半数病死率月龄为 5.5 个月,雌鼠发病晚,半数病死率为 20 个月。
(3) MRL/Ipr 小鼠
遗传背景较复杂,其基因组成 75% 来源于 LG 小鼠,13% 来源于 AKP 小鼠,12% 来源于 C3 H 小鼠,0.3% 来源于 C57BL/6 小鼠, 本品系小鼠含有与细胞自发性程序性死亡有关的 Fas 基因隐性突变,出现淋巴细胞增殖异常,全身淋巴结肿大,加速了自身免疫反应,出现侵蚀性关节炎,抗双链 DNA,抗 Sm,高滴度抗核杭体 (antinuclearantibodly,ANA)、高丙种球蛋白血症、半数出现类风湿因子。肾脏损害为亚急性增生性肾小球肾炎,轻至中度蛋白尿。MRL/lpr 小鼠无论雌雄,均发病较早,半数病死率月龄为 4.5 个月。

步骤

自发性小鼠 SLE 的系统性红斑狼疮动物模型的基本过程可分为如下几步:
A. 选定符合健康标准的双亲品系小鼠, 体重要求雌鼠 22 g 。雄鼠 25 g 以上,日龄雌鼠 (70±5) 天,雄鼠 (80 土 5) 天,放入饲养盒内同居,记录同居日期。
B. 3 天后开始检栓,在阴门或饲料盒内寻找乳白色胶状物,如有乳状物的凝固,说明交配成功,记录交配日期。
C. 怀孕 18~22 天后每天检查产仔情况并登记产仔数;子鼠 6 周时 18~22 g,即可供实验用。

注意事项

自发性小鼠 SLE 模型发病均较晚,周期长,不容易控制实验过程,近来已为实验性诱导的 SLE 小鼠模型所取代。

来源:丁香实验

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