佚名 肝脏在人体生命活动中占有十分重要作用。在消化、吸收、排泄、生物转化以及各类物质的代谢中均起着重要的作用，被誉为“物质代谢中枢”。 肝脏具有肝动脉和门静脉的双重血液供应，具有丰富的血窦，肝细胞膜通透性大，利于进行物质交换。从消化道吸收的营养物质经门静脉进入肝脏被改造利用，有害物质则可进行转化和解毒。肝脏可通过肝动脉获得充足的氧以保证肝内各种生化反应的正常进行。肝脏还通过胆道系统与肠道沟通，将肝脏分泌的胆汁排泄入肠道。 肝细胞亚微结构与其生理机能相适应。肝细胞内有大量的线粒体、内质网、微粒体及溶酶体等，适应肝脏活跃的生物氧化、蛋白质合成、生物转化等多种功能。

佚名 正常人肝脏重约1-1.5kg，其中水份占70%。除水外，蛋白质含量居首位。已知肝脏内的酶有数百种以上，而且有些酶是其它组织中所没有或含量极少的。例如合成酮体和尿素的酶系；催化芳香族氨基酸及含硫氨基酸代谢的酶类主要存在于肝脏中。 正常人肝脏化学组成见表11-1。肝脏成分常随营养及疾病的情况而改变。例如，饥饿多日后，肝中蛋白质及糖原含量下降，磷脂及甘油三酯的含量升高。肝内脂类含量增加时，水分含量下降。如患脂肪肝时，水分可降至50%-5%左右。� 表11-1　正常人肝脏的化学组成(按新鲜组织重量百分率计算) 成分 百分率 成分 百分率 水 70 Na 0.190 蛋白质＊ 15 K 0.215 糖质 5-10

佚名 肝脏是调节血糖浓度的主要器官。当饭后血糖浓度升高时，肝脏利用血糖合成糖原(肝糖原约占肝重的5%)。过多的糖则可在肝脏转变为脂肪以及加速磷酸戊糖循环等，从而降低血糖，维持血糖浓度的恒定。相反，当血糖浓度降低时，肝糖原分解及糖异生作用加强，生成葡萄糖送入血中，调节血糖浓度，使之不致过低。因此，严重肝病时，易出现空腹血糖降低，主要由于肝糖原贮存减少以及糖异生作用障碍的缘故。临床上，可通过耐量试验(主要是半乳糖耐量试验)及测定血中乳酸含量来观察肝脏糖原生成及糖异生是否正常。 肝脏和脂肪组织是人体内糖转变成脂肪的两个主要场所。肝脏内糖氧化分解主要不是供给肝脏能量，而是由糖转变为脂肪的重要途径。所合成脂肪不在肝内贮存，而是与肝细胞内磷脂、胆固醇及蛋白质等形成脂蛋白，并以脂蛋白形式送入血中，送到其它组织中利用或贮存。 肝脏也是糖异生的主要器官，可将甘油、乳糖及生糖氨基酸等转化为葡萄糖或糖原。在剧烈运动及饥饿时尤为显著，肝脏还能将果糖及半乳糖转化为葡萄糖，亦可作为血糖的补充来源。 糖在肝

佚名 肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均起重要作用。 肝脏能分泌胆汁，其中的胆汁酸盐是胆固醇在肝脏的转化产物，能乳化脂类、可促进脂类的消化和吸收。 肝脏是氧化分解脂肪酸的主要场所，也是人体内生成酮体的主要场所。肝脏中活跃的β-氧化过程，释放出较多能量，以供肝脏自身需要。生成的酮体不能在肝脏氧化利用，而经血液运输到其它组织(心、肾、骨骼肌等)氧化利用，作为这些组织的良好的供能原料。 肝脏也是合成脂肪酸和脂肪的主要场所，还是人体中合成胆固醇最旺盛的器官。肝脏合成的胆固醇占全身合成胆固醇总量的80%以上，是血浆胆固醇的主要来源。此外，肝脏还合成并分泌卵磷脂�胆固醇酰基转移酶(LCAT)，促使胆固醇酯化。当肝脏严重损伤时，不仅胆固醇合成减少，血浆胆固醇酯的降低往往出现更早和更明显。 肝脏还是合成磷脂的重要器官。肝内磷脂的合成与甘油三酯的合成及转运有密切关系。磷脂合成障碍将会导致甘油三酯在肝内堆积，形成脂肪肝(fatty liver)。其原因一方面由于磷脂合成障

佚名 肝内蛋白质的代谢极为活跃，肝蛋白质的半寿期为10天，而肌肉蛋白质半寿期则为180天，可见肝内蛋白质的更新速度较快。肝脏除合成自身所需蛋白质外，还合成多种分泌蛋白质。如血浆蛋白中，除γ-珠蛋白外，白蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原及血浆脂蛋白所含的多种载脂蛋白(Apo A,Apo B,C.E)等均在肝脏合成。故肝功能严重损害时，常出现水肿及血液凝固机能障碍。 肝脏合成白蛋白的能力很强。成人肝脏每日约合成12g白蛋白，占肝脏合成蛋白质总量的四分之一。白蛋白在肝内合成与其它分泌蛋白相似，首先以前身物形式合成，即前白蛋白原(preproalbumin)，经剪切信号肽后转变为白蛋白原(proalturnin)。再进一步修饰加工，成为成熟的白蛋白(alturnin)。分子量69，000，由550个氨基酸残基组成。血浆白蛋白的半寿期为10天，由于血浆中含量多而分子量小，在维持血浆胶体渗透压中起着重要作用。 肝脏在血浆蛋白质分解代谢中亦起重要作用。肝细胞表面有特异性受体可识别某些血浆蛋白质(如铜兰蛋

佚名 肝脏在维生素的贮存、吸收、运输、改造和利用等方面具有重要作用。肝脏是体内含维生素较多的器官。某些维生素，如维生素A、D、K、B2、PP、B6、B12等在体内主要贮存于肝脏，其中，肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%。因此，维生素A缺乏形成夜盲症时，动物肝脏有较好疗效。 肝脏所分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收。所以肝胆系统疾患，可伴有维生素的吸收障碍。例如严重肝病时，维生素B1的磷酸化作用受影响，从而引起有关代谢的紊乱，由于维生素K及A的吸收、储存与代谢障碍而表现出血倾向及夜盲症。 肝脏直接参与多种维生素的代谢转化。如将β-胡罗卜素转变为维生素A，将维生素D3转变为25-(OH)D3。多种维生素在肝脏中，参与合成辅酶。例如将尼克酰胺(维生素PP)合成NAD＋及NADP＋；泛酸合成辅酶A；维生素B6合成磷酸吡哆醛；维生素B2合成FAD，以及维生素B1合成TPP等，对机体内的物质代谢起着重要作用。

佚名 许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活性。此过程称激素的灭活(inactivation)。灭活过程对于激素的作用具调节作用。 肝细胞膜有某些水溶性激素(如胰岛素、去甲肾上腺素)的受体。此类激素与受体结合而发挥调节作用，同时自身则通过肝细胞内吞作用进入细胞内。而游离态的脂溶性激素则通过扩散作用进入肝细胞。 一些激素(如雌激素、醛固酮)可在肝内与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合而灭活。垂体后叶分泌的抗利尿激素亦可在肝内被水解而“灭活”。因此肝病时由于对激素“灭活”功能降低，使体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，则可出现男性乳房发育、肝掌、蜘蛛痣及水钠潴溜等现象。 许多蛋白质及多肽类激素也主要在肝脏内“灭活”。如胰岛素和甲状腺素的灭活。甲状腺素灭活包括脱碘、移去氨基等，其产物与葡萄糖醛酸结合。胰岛素灭活时，则包括胰岛素分子二硫键断裂，形成A、B链，再在胰岛素酶作用下水解。严重肝病时，此激素的灭活减弱，于是血中胰岛素含量增高。

佚名 生物转化的定义　机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变，增加其极性(或水溶性)，使其易随胆汁或尿液排出，这种体内变化过程称为生物转化(biotransformation)。 日常生活中，许多非营养性物质由体内外进入肝脏。这些非营养物质椐其来源可分为：(1)内源性物质：系体内代谢中产生的各种生物活性物质如激素、神经递质等及有毒的代谢产物如氨、胆红素等。(2)外源性物质：系由外界进入体内的各种异物，如药品、食品添加剂、色素及其它化学物质等。这些非营养物质既不能作为构成组织细胞的原料，又不能供应能量，机体只能将它们直接排出体外，或先将它们进行代谢转变，一方面增加其极性或水溶性，使其易随尿或胆汁排出，另一方面也会改变其毒性或药物的作用。 一般情况下，非营养物质经生物转化后，其生物活性或毒性均降低甚至消失，所以曾将此种作用称为生理解毒(physiological detoxification)。但有些物质经肝脏生物转化后其毒性反而增强，许多致癌物质通过代谢转化才显示出致癌作用，如

佚名 肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)与结合(conjugation)等四种反应类型。 (一)氧化反应 1.微粒体氧化酶系 微粒体氧化酶系在生物转化的氧化反应中占有重要的地位。它是需细胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一个氧原子加到作用物分子上，故称加单氧酶系(monooxygenase)。由于在反应中一个氧原子掺入到底物中，而一个氧原子使NADPH氧化而生成水，即一种氧分子发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶(mixed function oxidase)。亦可称为羟化酶。加单氧酶系的特异性较差，可催化多种有机物质进行不同类型的氧化反应。 (1)加单氧酶系的组成 加单氧酶系由NADPH，NADPH�细胞色素P450还原酶及细胞色素P450组成。NADPH-细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基。二者比例为1：1。细胞色素P450是以铁卟啉原IX为辅基的b族细胞色素，

佚名 生物转化作用受年龄、性别、肝脏疾病及药物等体内外各种因素的影响。例如新生儿生物转化酶发育不全，对药物及毒物的转化能力不足，易发生药物及毒素中毒等。老年人因器官退化，对氨基比林、保泰松等的药物转化能力降低，用药后药效较强，副作用较大。此外，某些药物或毒物可诱导转化酶的合成，使肝脏的生物转化能力增强，称为药物代谢酶的诱导。例如，长期服用苯巴比妥，可诱导肝微粒体加单氧酶系的合成，从而使机体对苯巴比妥类催眠药产生耐药性。同时，由于加单氧酶特异性较差，可利用诱导作用增强药物代谢和解毒，如用苯巴比妥治疗地高辛中毒。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP－葡萄糖醛酸转移酶的合成，故临床上用来治疗新生儿黄疸。另一方面由于多种物质在体内转化代谢常由同一酶系催化，同时服用多种药物时，可出现竞争同一酶系而相互抑制其生物转化作用。临床用药时应加以注意，如保泰松可抑制双香豆素的代谢，同时服用时双香豆素的抗凝作用加强，易发生出血现象。 　　肝实质 性病 变时，微粒体中加单氧酶系和UDP－葡萄糖

佚名 正常人胆汁中的胆汁酸(bile acid)按结构可分为两大类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸(cholic acid)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxy cholic acid)和少量的石胆酸(litho chalic acid)：另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物、称结合型胆汁酸。主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大，PK值降低，这种结合使胆汁酸盐更稳定，在酸或Ca2＋存在时不易沉淀出来。 表11－2　正常人肝胆汁与胆囊胆汁的组成成分比较 肝胆汁 胆囊胆汁 ％胆汁 ％胆汁 水 97 86 总固体 3 14

佚名 胆汁酸由胆固醇转变而来，这也是胆固醇排泄的重要途径之一。肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂，需经过多步酶促反应完成。归纳起来有以下几种变化：(图11-4，5，6)。 �图11－4　结合型初级胆汁酸的生成 图11－5　两种结合胆汁酸的结构 图11－6　游离型初级胆汁酸的生成 (1)羟化，是最主要的变化。首先在7α-羟化酶催化下，胆固醇转变为7α-羟胆固醇，然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸，后者的生成还需要在12位上进行羟化。 (2)侧链氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP和辅酶A)。 (3)胆固醇的3-β-羟基差向异构化，转变为3-α-羟基。 (4)加水，水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰CoA和鹅脱氧胆酰CoA也可与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型胆汁酸。 上述反应中，第一步(7α-羟化)是限速步骤，7α-羟化酶是限速酶。该酶属微粒体加单氧酶系，需细胞色素P450及NADPH、N

佚名 　　随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时，在小肠下段及大肠受肠道细菌作用，一部分被水解、脱去7α�羟基，转变为次级胆汁酸。(图11－7)在合成次级胆汁酸的过程，可产生少量熊脱氧胆酸，它和鹅脱氧胆酸均具有溶解 胆结石 的作用。 图11－7　次级胆汁酸的生成 肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式：①结合型胆汁酸在回肠部位主动重吸收。②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。 图11－8　胆汁酸的肠肝循环 由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”(enterohepatic circul

佚名 胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为α型，而甲基为β型，两类不同性质的基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧，使胆汁酸构型上具有亲水和疏水的两个侧面(图11-9)。使胆汁酸具有较强的界面活性，能降低油水两相间的表面张力，促进脂类乳化。同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面，加速脂类的消化。 图11－9　甘氨胆酸的立体构型 胆汁酸还具有防止胆石生成的作用，胆固醇难溶于水，须掺入卵磷脂－胆汁酸盐微团中，使胆固醇通过胆固醇通过胆道运送到小肠而不致析出。胆汁中胆固醇的溶解度与胆汁酸盐，卵磷脂与胆固醇的相对比例有关。如胆汁酸及卵磷脂与胆固醇比值降低，则可使胆固醇过饱合而以结晶形式析出形成胆石。不同胆汁酸对结石形成的作用不同，鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解，而胆酸及脱氧胆酸则无此作用。临床常用鹅脱氧脱酸及熊脱氧胆酸治疗胆固醇结石。

佚名 (一)胆红素的来源 　　体内含卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶及细胞色素等。成人每日约产生250?50mg胆红素，胆红素来源主要有：①80%左右胆红素来源于 衰老 红细胞中血红蛋白的分解。②小部分来自造血过程中红细胞的过早破坏。③非血红蛋白血红素的分解。 (二)胆红素的生成 体内红细胞不断更新，衰老的红细胞由于细胞膜的变化被网状内皮细胞识别并吞噬，在肝、脾及骨髓等网状内皮细胞中，血红蛋白被分解为珠蛋白和血红素。血红素在微粒体中血红素加氧酶(beme oxygenase)催化下，血红素原卟啉IX环上的α次甲基桥(＝CH-)的碳原子两侧断裂，使原卟啉IX环打开，并释出CO和Fe3＋和胆绿素IX(biliverdin)。Fe3＋可被重新利用，CO可排出体外。线性四吡咯的胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶(辅酶为NADPH)的催化下，迅速被还原为胆红素。(图11－10)。 图11－10　胆红素的生成 血红

佚名 (一)肝细胞对胆红素的摄取 　　血中胆红素以“胆红素－白蛋白”的形式送输到肝脏，很快被肝细胞摄取。肝细胞摄细胞摄取血中胆红素的能力很强。实验证明，注射具有放射性的胆红素后，大约只需18分钟就可从血浆中清除50%。肝脏能迅速从血浆中摄取胆红素，是由于肝细胞内两种 载体 蛋白�Y蛋白和Z蛋白所起的重要作用。这两种 载体 蛋白(以Y蛋白为主)能特异性结合包括胆红素在内的有机阴离子。当血液入肝，在狄氏(Disse)间隙中肝细胞上的特殊 载体 蛋白结合胆红素，使其从白蛋白分子上脱离，并被转运到肝细胞内。随即与细胞液中Y和Z蛋白结合，主是与Y蛋白结合，当Y蛋白结合饱合时，Z蛋白的结合才增多。这种结合使胆红素不能返流入血，从而使胆红素不断向肝细胞内透入。胆红素被载体蛋白结合后，即以“胆红素－Y蛋白”(胆红素－Z蛋白)形式送至内质网。这是一个耗能的过程，而且是可逆的。如果肝细胞处理胆红素的能力下降，或者生成胆红素过多，超过了肝细胞处理胆红素的

佚名 结合胆红素随胆汁排入肠道后，自回肠下段至结肠，在肠道细菌作用下，由β-葡萄糖醛酸酶催化水解脱去葡萄糖醛酸，生成未结合胆红素，后者再逐步还原成为无色的胆素原族化合物，即中胆素原(meso-bilirutinogen)、粪胆素原(stercobilinogen)及尿胆素原(urobilinogen)。粪胆素原在肠道下段或随粪便排出后经空气氧化，可氧化为棕黄色的粪胆素，它是正常粪便中的主要色素(图11-13)。正常人每日从粪便排出的胆素原约40?80mg。当胆道完全梗阻时，因结合胆红素不能排入肠道，不能形成粪胆素原及粪胆素，粪便则呈灰白色。临床上称之为白陶土样便。 图11－13　胆红素在肠内的变化 生理情况下，肠道中约有10-0%的胆素原可被重吸收入血，经门静脉进入肝脏。其中大部分(约90%)由肝脏摄取并以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为胆色素的肠肝循环(entero�hepatic circulation of bile pigments)。在此过程中，少量(10%)胆素

佚名 图5-6　细胞对LDL的摄取和降解 LDL由VLDL转变而来，LDL中主要脂类是胆固醇及其酯，载脂蛋白为apoB100。 LDL在血中可被肝及肝外组织细胞表面存在的apoB100受体识别，通过此受体介导，吞入细胞内，与溶酶体融合，胆固醇酯水解为胆固醇及脂肪酸。这种胆固醇除可参与细胞生物膜的生成之外，还对细胞内胆固醇的代谢具有重要的调节作用：①通过抑制HMG�CoA还原酶(HMG�Coa reductase)活性，减少细胞内胆固醇的合成；②激活脂酰CoA胆固醇酯酰转移酶(acyl CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT)使胆固醇生成胆固醇酯而贮存；③抑制LDL受体蛋白基因的转录，减少LDL受体蛋白的合成，降低细胞对LDL的摄取(图5-6)。 除上述有受体介导的LDL代谢途径外，体内内皮网状系统的吞噬细胞也可摄取LDL(多为经过化学修饰的LDL)，此途径生成的胆固醇不具有上述调节作用。因此过量的摄取LDL可导致吞噬细胞空泡化。

佚名 血浆脂蛋白代谢紊乱可以表现为高脂蛋白血症和低脂蛋白血症，后者较为少见，现只介绍高脂蛋白血症。 高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)亦称高脂血症(hyperlipidemia)，因实际上两者均系血中脂蛋白合成与清除紊乱所致。这类病症可以是遗传性的，也可能是其他原因引起的，表现为血浆脂蛋白异常、血脂增高等，现将其六种主要类型列于表5-4。� 表5-4　高脂蛋白血症的类型 类型 脂蛋白变化 血脂的变化 主要升高的脂类 次要升高的脂类 病因 Ⅰ CM增高 甘油三酯 胆固酯 LPL或apoCⅡ遗传缺陷 Ⅱa LDL增高 胆固醇

佚名 脂肪组织中的甘油三酯在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并释放入血供其它组织利用的过程，称为脂动员。 �� 在这一系列的水解过程中，催化由甘油三酯水解生成甘油二酯的甘油三酯脂肪酶是脂动员的限速酶，其活性受许多激素的调节称为激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)。胰高血糖素、肾上腺素和去甲肾上腺素与脂肪细胞膜受体作用，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，进而激活cAMP依赖蛋白激酶，将HSL磷酸化而活化之，促进甘油三酯水解，这些可以促进脂动员的激素称为脂解激素(lipolytic hormones)。胰岛素和前列腺素等与上述激素作用相反，可抑制脂动员，称为抗脂解激素(antilipolytic hormones)(见图5-8)。 图5-8　激素影响甘油三酯脂肪酶活性的作用机理 脂动员生成的脂肪酸可释放入血，与白蛋白结合形成脂酸白蛋白运输至其它组织被利用。但是，脑及神经组织和红细胞等不能利用