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推翻「DNA 之父」沃森的说法!Nature 揭开富兰克林对 DNA 双螺旋结构的真正贡献

丁香学术

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2023 年 4 月 25 日,是发现 DNA 双螺旋结构的 70 周年纪念日

DNA 的发现使人类在分子水平开启了对生命活动发生、发育、遗传和衰老的研究与探索,具有跨时代的意义。

1953 年,美国科学家詹姆斯·沃森(James Watson)和英国科学家弗朗西斯·克里克(Francis Crick)首次提出 DNA 双螺旋结构模型,引发了生物学研究的重大革命。同年 4 月 25 日,沃森、克里克莫里斯·威尔金斯(Maurice Wilkins)在顶级学术期刊《自然》刊登了 DNA 双螺旋结构的分子模型,揭开了生命遗传的神秘面纱,分子生物学时代就此开启。

1962 年,三位科学家因发现 DNA 双螺旋结构荣获诺贝尔生理学奖或医学奖。但令科学界惋惜的是,另一位名叫罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin),对 DNA 发现做出重要贡献的女科学家却因卵巢癌于 1958 年离世,未能等到这一荣誉。

Nature:富兰克林是发现 DNA 的第四位贡献者

对于界定 DNA 的最初发现者,科学界有传言表示,这三位诺奖获得者能够发现 DNA 双螺旋结构是因为他们从罗莎琳德·富兰克林那里「窃取」了重要数据——一张名为「照片 51 号」的 DNA X 射线图像;而 DNA 的发现者之一沃森曾在 1968 年出版的《双螺旋》表示,虽然富兰克林是一位化学家,但她无法理解自己的 DNA 数据,这或许是她未能发现 DNA 双螺旋结构的重要原因

事实果真如此吗?

2023 年 4 月 25 日,在 DNA 双螺旋结构发现 70 周年之际,顶级期刊《自然》发表了来自曼彻斯特大学的 Matthew Cobb 和约翰·霍普金斯大学的 Nathaniel Comfort 合作的评论文章 What Rosalind Franklin truly contributed to the discovery of DNA's structure。该文章指出富兰克林对 DNA 结构的发现做出了真正的贡献,是一位与其他三位作者贡献均等的伟大科学家

2022 年,为了探究富兰克林对于发现 DNA 的真相,两位作者翻阅了富兰克林在英国剑桥丘吉尔学院的档案和笔记,意外发现了两份尘封已久的文稿材料,一份是 1953 年由《Times》记者 Joan Bruce 与富兰克林协商后撰写,但最终未发表的新闻草稿;另一份是富兰克林的同事写给克里克但从未公开过的信件。

 

这两份资料都表明,富兰克林和威尔金斯一样,与沃森和克里克的贡献相当,在早期发现 DNA 双螺旋结构的行为中采取了关键行动,提供了关键数据。她并非如沃森说的不能理解 DNA 的结构,而是「解析双螺旋四人组中平等的一员」

 

 

「照片 51 号」对发现 DNA 双螺旋机构的重大意义

 

1946 年,二战结束后,富兰克林在法国巴黎的国家中央化学实验室待了三年,专注研究 X 射线晶体绕射技术,她发表的一些使用 X 射线晶体绕射技术研究煤炭的研究论文使她在国际上初露头角。

 

20 世纪 50 年代初,科学界对于 DNA 的结构和功能仍然不清楚。在伦敦国王学院,由医学研究委员会资助,约翰·兰道尔(John Randall)领导,威尔金斯担任副手的生物物理学家们正在使用 X 射线衍射法研究分子结构。1951 年,富兰克林加入该队伍,开启了 DNA 结构的研究之旅。

 

得益于之前的研究经验,富兰克林在开发对 DNA 分子进行 X 射线衍射技术时,使用了一种新型高精度 X 射线管与微型相机,并发明了一个能控制湿度的摄影箱。她很快就发现 DNA 样本在不同的湿度范围下存在两种不同的形式:在相对湿度高于 75% 时,DNA 分子呈细长状(她称之为 B 型),而在相对干燥的条件下则变得短而粗(她命名其为 A 型)。随后,兰道尔的分配下,富兰克林专注于 A 型,威尔金斯专注于 B 型。

1952 年 5 月,富兰克林和另一位研究员雷蒙·葛斯林(Raymond Gosling)拍到了一张 B 型 DNA 的 X 射线晶体衍射照片。这张被誉为「有史以来最美的一张 X 射线照片」就是著名的「照片 51 号」,它被视为分子生物学的哲学基石,是「生命秘密」的关键发现。她意识到这是某种螺旋,在高湿度下,水分子挤满了 DNA 中的原子,产生了一种她描述为肿胀、分裂、无序的结构

 

在富兰克林离开不久,葛斯林将「照片 51 号」作为纪念品送给了威尔金斯。而威尔金斯在未得到富兰克林许可的情况下,将这张照片展示给沃森和克里克,这一点也曾在沃森 1968 年出版的《双螺旋》一书中得到证实。

 

1953 年 2 月 4 日,沃森和克里克决定重启对 DNA 结构模型的研究;1953 年 3 月 7 日,沃森和克里克在实验室中联手搭建的 DNA 双螺旋模型宣告成功。

 

多年以后,沃森回忆当时看到「照片 51 号」时的情景:「我张大了嘴,脉搏开始跳动。尽管自己不是一位受过训练的晶体学家,但也有足够的知识,知道照片中的 X 造型,意味着 DNA 是一个螺旋线,很可能就是双螺旋线。即使克里克是物理学家,他也知道重要的生物体总是成对出现」。

 

诚然,沃森和克里克能成功解析双螺旋结构模型,离不开多位科学家的助力,欧文·查格夫(Erwin Chargaff)告诉他们 DNA 碱基之间的比例,A 和 T 总是相等,G 和 C 也是相等。杰里·多诺休(Jerry Donohue)对正确的化学同工型的见解证明了这一比例,威廉·阿斯特伯里(William Astbury)为碱基配对提供了帮助。

 

然而,这些帮助都没有富兰克林的「照片 51 号」来得重要。

 

 

富兰克林在 DNA 双螺旋结构中的其他贡献

 

1953 年 2 月,由于与研究所主管兰道尔以及同事威尔金斯长期不和,富兰克林决定离开伦敦国王学院,前往伦敦大学伯贝克学院工作。在离开国王学院之前,她仍在努力完成 DNA 分析,并为双螺旋的发现贡献了几个关键发现:

 

一、区分了 A 和 B 两种形式,解决了一个让以前的研究人员感到困惑的问题(20 世纪 30 年代的 X 射线衍射实验无意中使用了 A 型和 B 型 DNA 的混合物,产生了无法完全分辨的浑浊图案);

二、发现 DNA 的单位细胞是巨大的,还测定了单位细胞表现出的 C2 对称性;

三、据笔记显示,她接受了 A 型可能也是有两条链的螺旋形状,意识到任何碱基序列都是可能的。正如她所指出的,无限多样的核苷酸序列将有可能解释 DNA 的生物学特异性。

 

遗憾的是,富兰克林没有理解互补碱基配对——A 只能与 T 结合,C 只能与 G 结合,每对碱基在分子中形成相同的结构。也没有意识到,她的数据表明这两条链的方向不同,或者在高湿度下发现的 B 型一定是生物功能型,而 A 型只有在实验室条件下才能发现。

1952 年 12 月中旬,卡文迪许实验室的马克斯·佩鲁兹(Max Perutz)收到了一份来自伦敦国王学院生物物理部门的报告副本,该副本明确报道了富兰克林对 B 型 DNA 的精确测量,以及证明 DNA 成反向螺旋的关键证据

 

在 1953 年 4 月发表的三篇 DNA 结构论文中,沃森和克里克提及,虽然他们不知道具体细节,但还是「被威尔金斯和富兰克林未发表的实验结果和想法的一般性质的知识所激励」。1954 年,在沃森和克里克发表的另一篇论文中,他们表示,「如果没有富兰克林的数据,DNA 结构的解析即使不是不可能,也是最不可能的」

 

以上都明确指向,富兰克林对于助力沃森和克里克发现 DNA 双螺旋机构所作出的贡献。

 

如果非要划分这四位科学家的分工与贡献,那么可以沿用《Times》记者布鲁斯在新闻草稿中描述的,这项工作分别由「两个团队」完成:由威尔金斯和富兰克林组成的团队一使用了 X 射线分析收集实验证据,而另一个由沃森和克里克组成的团队二则致力于理论研究,最终促成了 DNA 双螺旋结构的顺利问世

 

 

参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-023-01313-5

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