Cell Rep Med：南方医科大学刘克玄团队揭示肠道菌群代谢物影响肠源性脓毒症的易感性

2023 年 3 月 21 日，南方医科大学南方医院麻醉科刘克玄教授团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine（中科院 SCI 分区小类 1 区, IF: 16.988）发表了题为 Gut microbe-derived milnacipran enhances tolerance to gut ischemia/reperfusion injury 的研究论著。

肠缺血/再灌注损伤 (Ischemia/reperfusion, I/R) 是临床常见的急危重症情况，常发生在创伤、感染、休克及肠梗阻、体外循环手术等临床现象中，其不仅引起肠损伤，还因肠屏障破坏后菌群失调、内毒素移位，导致脓毒症及肠外多器官功能不全甚至衰竭。肠源性脓毒症是一种特殊类型的脓毒症，是由肠道损伤或隐匿性肠道感染引起的一种全身性反应，其中肠 I/R 是研究肠源性脓毒症发生机制和防治策略的有效模型。然而，肠源性脓毒症的发生机制亟待澄清，亦无有效的防治措施。因此，探讨肠源性脓毒症的发生机制及防治措施，具有重要的意义。

 

该团队通过建立肠 I/R 诱导的肠源性脓毒症小鼠模型，依据小鼠脓毒症损伤评分 (Murine sepsis score, MSS) 发现肠源性脓毒症小鼠在易感性上有显著差异。如图 1A 所示，部分小鼠在再灌注 6 小时的 MSS 评分很低 (0<MSS<7)，这些小鼠的 MSS 在接下来的几天稳定保持在很低的水平，这组小鼠被定义为肠源性脓毒症耐受小鼠 (Enterogenic-sepsis-tolerant mice, ESTM)。部分小鼠在再灌注 6 小时的 MSS 评分很高 (MSS 为 >14)，这些小鼠的 MSS 在造模后急剧升高，并在随后的几天内死亡；这组被小鼠定义为肠源性脓毒症敏感小鼠 (Enterogenic-sensitive mice, ESSM)。与 ESSM 组相比，ESTM 组小鼠存活率更高、肠源性脓毒症损伤更轻。这些表明，小鼠对肠源性脓毒症的易感性有显著差异。然而，影响肠源性脓毒症易感性的潜在因素尚未见报道。

图 1 小鼠具有显著的肠源性脓毒症易感性差异

 

研究发现，肠道菌群失调可能会增加宿主对疾病的易感性，然而，肠道菌群及代谢产物在肠 I/R 诱导的肠源性脓毒症易感性中的作用尚不明确。然后，该团队采用 16S rRNA 基因测序发现，ESTM 和 ESSM 两组小鼠间肠道菌群数量与组成存在显著差异；非靶向代谢组学发现，两组间的代谢物组成也存在显著差异，其中 ESTM 组小鼠粪便中米那普仑的含量和色氨酸代谢水平明显升高。进一步，该团队进一步利用无菌小鼠证实米那普仑为肠道菌群代谢产物。

图 2 不同肠源性脓毒症易感性小鼠间的肠道菌群及代谢物差异

 

接受体外循环 (cardiopulmonarybypass, CPB) 心脏手术患者在 CPB 期间肠道低灌注，因此是研究肠 I/R 损伤的临床模型。为了进一步观察患者粪便中的米那普仑水平与肠 I/R 损伤之间的关系，该团队根据患者术后第 7 天急性胃肠功能损伤 (Acute gastrointestinal function injury, AGI) 评分，将患者队列分为 AGI 组 (AGI ≥ 1) 和非急性胃肠功能损伤 (Non-AGI, NAGI) 组 (AGI = 0)。结果发现，CPB 患者术前粪便的米那普仑含量与术后的肠损伤易感性相关，可能是术前预测、诊断肠损伤的潜在生物标志物。

 

粪菌移植实验进一步证实了肠道菌群可影响肠源性脓毒症的敏感性。然而，肠道菌群代谢产物米那普仑在肠源性脓毒症易感性差异中的作用和潜在机制尚不清楚。进一步，该团队通过肠上皮芳烃受体 (Aryl hydrocarbon receptor, AHR) 基因条件性敲除小鼠、IL-22 基因敲除小鼠在体模型和小肠类器官离体模型发现，米那普仑可通过活化 AHR 促进 3 型固有淋巴细胞 (Group 3 innate lymphocytes, ILC3) 释放 IL-22 减轻肠 I/R 损伤。

 

该研究揭示了 AHR/ILC3/IL-22 信号调节肠 I/R 损伤的新机制，发现肠道菌群是肠 I/R 所致肠源性脓毒症易感的重要因素，肠道菌群代谢物米拉普仑通过调节 AHR/ILC3/IL-22 信号增强肠源性脓毒症的耐受性，是防治肠 I/R 损伤及肠源性脓毒症的潜在药物。

南方医科大学南方医院麻醉科邓凡博士后和胡敬娟博士为论文共同第一作者，刘克玄教授为论文通讯作者。这是刘克玄教授近二年继在 Eur Respir J (IF:33.81), J Med Virol (IF:20.69), Microbiome (IF:16.84), Br J Anaesth (IF:11.72), Int J Biol Sci (IF:10.75), Gut Microbes (IF:9.43) 等期刊发表肠道菌群相关高水平论著后的另一重要突破。

 

 

论文原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00085-X