破译心脏与大脑的对话！今日 Nature 解决百年争议，揭秘心跳加速如何导致焦虑
丁香学术
导读
你是否曾经因为焦虑而感到心跳加速？这种心动过速是焦虑的主要症状之一，可能非常强烈，以至于患者有时会误以为是心脏病发作。前期的研究揭示了许多将信号从大脑传递到心脏的途径，但是心率是否会反过来对情绪造成影响这一问题，已经在临床精神病学和基础神经科学领域争论了近一个世纪。
2023 年 3 月 2 日，来自斯坦福大学的研究团队在国际顶尖期刊 Nature 发表了题为 Cardiogenic control of affective behavioural state 的文章，在该研究中，他们证实心率增加与小鼠焦虑相关行为的增加有关，证明了来自身体的信号如何影响与焦虑和恐惧等情绪相关的情感行为。
他们开发了一种非侵入性光遗传起搏器，能够在自由活动的小鼠中精确地针对特定细胞类型来控制心率，最高可达每分钟 900 次（基线心率为 660 次/分钟）。借助该技术，他们发现，心跳加速也会与大脑「对话」，导致与焦虑相关的行为，并精确定位了相关的大脑区域。
图片来源：Nature
主要研究内容
无创光遗传的心脏节律控制
首先，研究人员在小鼠心肌肌钙蛋白 T 启动子（mTNT）的控制下将 ChRmine 转染到基因组，以实现心肌细胞的限制性表达。他们用 AAV9-mTNT::ChRmine- 2A-oScarlet 感染培养的原代心肌细胞，使光诱发收缩，与神经元中 ChRmine 的光敏性一致。
随后，他们在眶后注射 AAV9 使 ChRmine 在整个心脏的心肌细胞中选择性表达，在心室和心房壁均有均匀表达，在其他心脏细胞类型（成纤维细胞和神经元神经节）或其他器官中则没有脱靶表达。当脉冲 589 纳米光通过麻醉小鼠胸部的完整皮肤传递时，他们观察到心脏 QRS 复合物被激活。在 ChRmine 的光物理特性范围内，以高达 900 次/分钟的超生理速率能够诱导可靠的心脏节律，并在光线停止时立即恢复自然节奏的窦性节律。
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心脏起搏引起类似焦虑的状态
他们在可穿戴织物背心上安装了一个 591 纳米的微型 LED，让光线穿过覆盖在胸壁上的完整皮肤，使得无创和持续的心室起搏能够在实验设置的节奏下进行。
为了测试由光学起搏器直接设置的心律是否会影响行为，他们通过光基因诱导间歇性室性心动过速来模拟在应激环境下观察到的非持续性心律失常，然后发现光诱导的间歇性心动过速本质上不是被小鼠所厌恶的，也不会导致运动障碍等。
相比之下，当使用升高+迷宫 (EPM) 试验测试焦虑相关行为时，他们发现，与对照组小鼠相比，同样的小鼠在光学起搏后对设备的开放臂表现出有限的探索，更倾向于留在封闭臂的保护区域内。在开放场地测试 (OFT) 中，踱步小鼠也避免进入中心区域。
他们进一步研究了这种情境依赖的焦虑相关行为的增强是否可以转化为经典的操作性任务。结果发现，接受心脏起搏的小鼠在不传递厌恶刺激的情况下自由按压水时的表现与对照组相似。然而，采用光学步调的小鼠被发现完全抑制或终止寻找水，这些小鼠表现出了增加的恐惧感，这可以从电击试验后杠杆按压率的总体下降和下一次杠杆按压时间的增加两方面表现出来。因此，心脏起搏对焦虑样行为的这种情境依赖的影响表明，更高阶的大脑功能参与了内感受线索的处理。
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光学起搏增加脑岛活动
接下来，他们使用光学起搏器来识别这种沿心脑轴观察到的行为的潜在神经相关性和机制。
首先，转基因 TRAP2 小鼠被用于进行全脑筛查，以识别受光学起搏影响的区域。这些区域包括与中枢自主神经网络相关的区域，如岛叶皮层。许多其他未知参与自主或内感觉处理的皮层区域没有被显著激活，包括初级感觉听觉 (AUD) 和视觉 (VIS) 皮层区域。与 TRAP2 映射结果一致，光学起搏同样增加了后岛叶皮层 (posterior insular cortex, pIC) 和脑干 Fos mRNA 的内源性表达。
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随后，他们在清醒小鼠中使用体内电生理学研究了单神经元分辨率下心脏起搏诱导的神经动力学。他们在单个单元和群体水平上观察到起搏诱发的脑岛活性增加，其中 pIC 神经元在不同时间动态的心脏刺激下被剧烈激活，并在起搏偏移后恢复到基础水平的活性。相比之下，对照组小鼠在光刺激期间没有记录到明显的活动变化，排除了该区域潜在的光或热诱导表征。他们的数据显示，pIC 和中央自主神经网络的其他区域明显地被光学诱发的心动过速所参与，这与人类神经影像学研究相一致，即这些大脑区域与心脏内感受相关。
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抑制后岛叶降低了由心跳过速引起的焦虑行为
为了确定由心脏起搏招募的焦虑神经回路是否可以被特异性地调节以影响行为，他们接下来使用 473 nm 的蓝光进行光遗传抑制。他们发现，在光学起搏期间抑制后岛叶减少了由心跳过速引起的焦虑行为，这表明后岛叶传递心率信息影响焦虑。这种衰减是后岛叶特有的，而在另一个区域（内侧前额叶皮质）的光遗传抑制中未观察到这种衰减。
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结语
综上所述，在这项研究中，研究团队开发了一种非侵入性光学起搏器，它使用光信号靶向心肌细胞，可以将小鼠的心率提高到每分钟 900 次。他们发现，光学诱导的心率增加增强了小鼠的焦虑样行为和恐惧，但仅限于潜在的危险环境。为了研究这种效应的潜在机制，作者扫描了大脑的活动变化，并且确定了后岛叶皮层——大脑中接收和处理来自身体周围的信号的区域，作为由心率增加引起的焦虑样和忧虑行为的潜在介质。此外，发现抑制后岛叶皮层可以减少光学心脏起搏引起的焦虑样行为。
本研究发表后，来自法国波尔多大学，Magendie 神经中心的 Yoni Couderc 和 Anna Beyeler 发表了评述性文章。他们指出，「这是一个明确的证明，至少在小鼠中，心率会影响焦虑，也可能影响其他情绪行为。」未来仍需要进一步的研究来确定心率增加对大脑和情感行为的长期影响，并探索这些发现的潜在转化和治疗应用。
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题图来源：站酷海洛
参考文献：
1. Hsueh, B. et al. Cardiogenic control of affective behavioural state. Nature (2023).
2. Chen, W. G. et al. The emerging science of interoception: sensing, integrating, interpreting, and regulating signals within the self. Trends Neurosci. 44, 3–16 (2021).
3. Kishi, K. E. et al. Structural basis for channel conduction in the pump-like channelrhodopsin ChRmine. Cell 185, 672–689 (2022).
