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Nature 子刊:「男女有别」,肝脏性别差异大揭秘!RNA

丁香学术

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要问本世纪最热门的生命科学研究领域是什么? RNA 甲基化修饰必定榜上有名。


在不同 RNA 上的多种修饰中,最被广泛研究的正是 mRNA 上大名鼎鼎的 m6A(N6-甲基腺嘌呤)修饰。

尽管早在二十世纪七十年代,m6A 的存在就已经被报道,却是 2011 年,著名华人学者何川教授团队发表的一篇论文,让 m6A 再次进入了人们的视野,并快速成为了席卷学术界的新浪潮。

对 m6A 修饰在生理学与病理学中作用的报道,近年来成为了各大顶刊的常客。 今天,我们要介绍的,正是 m6A 在性别代谢差异中的作用。

图片来源: Nature Metabolism

近日,来自美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的 Tamer Sallam 教授带领团队,在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上刊登了题为 Transcriptional regulation of N6-methyladenosine orchestrates sex-dimorphic metabolic traits 的研究 [1],首次报道了 m6A 修饰如何在转录后层面,调节不同性别中的肝脏代谢表型。


研究内容

在肝脏中,转录因子调节的 mRNA 合成变化,对肝脏的代谢功能至关重要。 可让学术界迷惑的是,涉及脂肪生成等基因的表达,在节食状态下依旧保持很高的水平,但它们却不能起到应有的作用。 同时,脂生成 mRNA 的含量与其对应的蛋白之间的关系,在不同性别中也表现出了明显的差异。

因此,作者将研究目光落在了能够导致这种差异的转录后 mRNA 修饰。

图片来源: Nature Metabolism

首先,通过高脂饮食与西式饮食,研究团队在小鼠中建立了不同饮食习惯的模型,并分析了两种性别小鼠肝脏中,mRNA, m6A 以及脂质组学上的差异。 结果显示,性别的不同,导致的变化远高于饮食本身,证明了「男女有别」在被研究的三个方面中普遍存在。

首先,比起其他的脂质,甘油三酯(TAG)受饮食与性别的影响最大。 雌性小鼠的 TAG 水平,在三种饮食中都显著高于雄性。

其次,m6A 与基因表达分析结果显示,m6A 在不同组别中表现出了比基因表达更好的区分度。 除了肝脏中的脂生成 mRNA 的 m6A 修饰丰度极高之外,作者还发现高脂与西式饮食的小鼠肝脏中,诸如 DGAT2 与 FAS 等关键脂生成 mRNA 在 3' 非翻译区的 m6A 修饰水平显著低于对照组小鼠。

这些数据表明,脂生成 mRNA 的 m6A 修饰,极易受到饮食习惯的影响。

图片来源: Nature Metabolism

为了探究 m6A 修饰水平的变化在肝脏中的影响,作者特异性敲除了肝脏中的 Mettl14 基因(编码m6A 甲基化酶),以降低肝脏中的 m6A 修饰水平。

结果显示,在敲除 Mettl14 后,肝脏中的 TAG 水平出现了明显的提高。 相应的,负责脂质生成的 DGAT2, FAS 及 SCD1 等关键蛋白,都出现了显著的表达量上调。 这些都与之前高脂与西式饮食小鼠中的表型相似。

同时,Mettl14 敲除小鼠的脂生成 mRNA,表现出了比对照组更强的稳定性,恰好解释了这些基因对应的蛋白层面上的上调。 通过 shRNA 敲低 Mettl14,也得到了相同的结果。 这些数据足够说明,m6A 修饰能够通过调控脂生蛋白的表达,来抑制 TAG 生成相关通路的功能。

图片来源: Nature Metabolism

在小鼠模型中建立了 m6A 与脂肪代谢的关系后,作者进一步在脂肪肝病人中对这一现象进行了验证。

与健康人及轻度脂肪肝患者相比,非酒精性脂肪性肝炎患者的 METTL14 表达显著更低,进一步证明了 m6A 在肝脏脂肪代谢中的作用。

随后,研究团队通过腺病毒相关载体往小鼠肝脏中敲入了 m6A 甲基转移酶复合物(m6A writers),提高了肝脏中 m6A 修饰的水平。

此前在高脂饮食小鼠中上调的脂合成蛋白,在过写入 m6A 后,出现了显著的下降。 相对应的,小鼠肝脏中的脂质染色也显示,m6A 写入组的脂肪积累,明显低于对照组。 特异性甲基化脂肪生成基因 SCD1 的 3' 非翻译区,也得到了一致的结果。

这些结果表明,m6A 修饰在人体肝脏脂肪代谢中有着重要的调节作用,而且揭示了这种作用的临床潜能。
图片来源: Nature Metabolism

有趣的是,当研究团队检验代谢与 m6A 在不同性别中的关系时,他们发现高脂与西式饮食在雄性中的确能够降低 m6A 甲基化,但这种关系在雌性小鼠中并不存在,甚至出现了相反的趋势。

我们之前提到,雌性小鼠的脂生成 mRNA 甲基化水平普遍高于雄性小鼠,但这种更高的甲基化水平,并未随着高脂饮食降低,反而出现了升高。 这表明了 m6A 与代谢的关系,存在明显的性别差异。

图片来源: Nature Metabolism

为了排除性腺带来的差异,作者使用了 XY 染色体的带卵巢小鼠,以及携带 XX 染色体的带睾丸小鼠。 在携带同样性腺的情况下,携带 XY 染色体的小鼠,总是有更低的 Mettl14 水平,这表明这种差异是由染色体性别,而非性腺性别决定的。 ATAC–seq 发现,Mettl14 基因,可能受到两个被性别影响的转录因子-STAT5A 与 BCL6 的调节。

更重要的是,这两个转录因子,都会被饮食影响。 西式与高脂饮食能够显著提高 Bcl6 水平。 在肝脏中特异性敲除 Bcl6 之后,西式饮食喂养的小鼠中,不再出现 Mettl14 的性别差异,意味着 Bcl6 在 m6A 修饰调节的性别代谢差异中,起到了关键的作用。

图片来源: Nature Metabolism

最后,作者敲除了 Mettl14,并发现由性别导致的肝脏代谢差异,被拉到了同一水平。 这表明,肝脏脂生成代谢受 m6A 修饰调节,而后者受到了性别的影响。 这种差异也解释了,为什么雌性的空腹 TAG 水平总是高于雄性。


研究意义

本研究首次从 RNA 修饰层面,解释了困扰学术界多年的肝脏代谢中的性别差异。 是雄性与雌性在相同饮食条件下相反的甲基化水平变化,导致了这种神奇的现象。

尽管雌性空腹 TAG 水平更高,但她们在高脂饮食情况下,能更加有效地利用 m6A 修饰带来的保护作用,并获得更高的健康受益。

这也告诉我们,在代谢疾病的应对中,医学界或许应该针对性别采取差异性的方法。


延伸阅读

「男女有别」,在生物学研究中是不争的事实。 性别的差异,对我们的健康造成的影响也不可忽视。

由于女性在历史中受到的不公平待遇,使得她们无法在现代医疗体系中,获得与男性一样的医疗服务。

很多药物的研发过程中主要使用雄性动物进行实验,并在临床试验中以男性的数据为主。 例如,不少心脏病药物的用量、功效与副作用,都是基于大量男性受试者的结果得到的。 由于女性受试者的不足,当医生使用同样的方法治疗女性时,往往得不到想要的治疗效果,甚至还可能由于性别差异得到负面的治疗效果。

图片来源: Lancet

2020 年 8 月 22 号,来自美国杜兰大学的 Franck Mauvais-Jarvis 与合作者在顶级期刊 《柳叶刀》 上刊登了题为 Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine 的综述文章 [2],详细论述了性别差异在健康、疾病与医药领域所带来的深远影响。

也许,深入了解生物学上的「男女有别」,是实现最终「男女平等」中过程中,必不可少的一环。


参考文献:
1. Salisbury, D.A., et al., Transcriptional regulation of N6-methyladenosine orchestrates sex-dimorphic metabolic traits. Nature Metabolism, 2021. 3(7): p. 940-953.
2. Mauvais-Jarvis, F., et al., Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine. Lancet, 2020. 396(10250): p. 565-582.


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