神奇！肥胖竟还有健康益处，Cell 子刊揭示肥胖可增强抗病毒免疫
丁香学术
常有爱美人士苦恼肥胖带来的一系列负面影响，认为「一胖毁所有」，既影响外形美观，又损害身体健康。目前，超重和肥胖已成世界性难题，每年的 5 月 11 日是世界防治肥胖日，提倡科学饮食、健康生活，进而减轻肥胖给个人和社会带来的沉重负担。
然而，最新研究发现，有时候肥胖并非一无是处，它在抗病毒免疫方面发挥着独特的作用。
2022 年 11 月 8 日，来自韩国高等科学技术研究院的 Heung Kyu Lee 研究团队在 Cell Reports 杂志发表研究论文 Obesity enhances antiviral immunity in the genital mucosa through a microbiota-mediated effect on Ύδ T cells。该研究发现饮食诱导的肥胖竟可以保护雌性小鼠免受生殖器疱疹病毒产生的致命伤害。
具体来说，与肥胖相关的阴道菌群，能够通过Ύδ T 细胞保护宿主免受生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染。此外，肥胖相关菌群可产生 L-精氨酸，L-精氨酸通过伪缺氧维持Ύδ T 细胞中的 NKG2D 表达，清除 HSV-2 病毒。即肥胖相关的阴道菌群组成变化可影响粘膜对病毒感染的免疫反应，对于肥胖小鼠的早期病毒清除至关重要。
图 1：来源 Cell Reports
肥胖小鼠具有独特的抗病毒能力
大量研究表明，肥胖会损害机体的免疫系统。它通过损害淋巴管、T 细胞发育和淋巴细胞生成，诱导机体抗肿瘤免疫功能障碍，并且还促进肿瘤进展。例如，它会诱导胸腺衰老，导致 T 细胞数量减少。肥胖还会抑制骨髓中的淋巴细胞生成。临床观察表明，肥胖与病毒感染的不良预后有关。然而，目前尚无直接证据能够解释清楚肥胖对病毒感染机体的影响。
生殖器疱疹是由单纯疱疹病毒 2（HSV-2）感染引起的，是一种常见的病毒性性传播疾病。在全球范围内，15～49 岁人群中生殖器疱疹的估计患病率约为 11.3%。生殖器疱疹不仅会导致生殖道溃疡，还会导致感觉神经节的潜伏、致命的脑炎和新生儿疱疹。此外，生殖器疱疹与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的高易感性有关，给人类的生命安全带来了重大威胁。
为了研究肥胖是否影响抗生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染的抗病毒免疫，研究者在小鼠中建立了饮食诱导的肥胖模型，对其分别喂食标准饲料（SCD）或高脂饲料（HFD），为期 10 周。研究显示，当小鼠在阴道内感染致命剂量的 HSV-2 时，肥胖小鼠比瘦鼠存活的时间更长，并表现出更少的病理变化。同时发现，肥胖通过促进 CD8 T 细胞增强病毒的清除能力，保护宿主免受致命的 HSV-2 感染。
那么，是何种机制介导肥胖小鼠免受致命的 HSV-2 感染呢？在研究者抽丝剥茧的探索过程中，小鼠生殖器粘膜中的代谢物 L-精氨酸吸引了人们的注意。
图 2：来源 Cell Reports
L-精氨酸发挥重要作用
通过多组学分析，发现在瘦鼠和肥胖小鼠阴道微生物群中存在差异调控的通路中，肥胖小鼠微生物群中 L-精氨酸代谢的多种通路相对上调。同样，将肥胖小鼠的阴道微生物群转移到瘦鼠阴道后，瘦鼠阴道中的 L-精氨酸水平也会不断增加。
为确定 L-精氨酸是否具有抗病毒作用，研究用 L-精氨酸对无菌小鼠的生殖道进行了预处理，发现 L-精氨酸治疗可显著改善 HSV-2 感染后小鼠的生存率和病理状况。
此外，氧代谢是 Ύδ T 细胞的一个关键调节因子。研究发现 HSV-2 感染部位的 Ύδ T 细胞比脾脏的 Ύδ T 细胞表现出更严重的缺氧状态，且肥胖小鼠的 Ύδ T 细胞中 HIF1A 的表达低于瘦鼠。在缺氧条件下用 L-精氨酸处理体外扩增的 Ύδ T 细胞后，研究者发现 L-精氨酸处理不仅降低了 HIF1A 的表达，而且导致了 Ύδ T 细胞中 NKG2D 的表达上调，提示 L-精氨酸可能通过影响 HIF1A 的表达间接调控 NKG2D。
图 3：来源 Cell Reports
也就是说，这一增强效应由雌性小鼠生殖器粘膜中共生微生物群产生的 L-精氨酸介导，其诱导 Ύδ T 细胞的伪缺氧，通过诱导一氧化氮（NO）的产生，下调缺氧诱导因子 1α（HIF1A）表达，导致 Ύδ T 淋巴细胞的 NKG2D 表达增加，从而保护小鼠免受致命的生殖器疱疹。即肥胖引起的阴道微生物群组成变化可影响粘膜对病毒感染的免疫反应。
图 4：来源 Cell Reports
总之，本研究首次揭示了肥胖对小鼠生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染的保护作用和具体机制。
本研究提供了一种认识肥胖的新角度。但众所周知，肥胖对人体健康有着许多负面影响。然而，也有大量研究显示，长期用高脂、高糖的西式饮食喂养的小鼠会更容易患上脓毒症，寿命也要更短。因此，为了整体的身体健康着想，还是要保持饮食均衡，维持正常形态的身材。
