丢三落四？你或许该减肥了！Cell 子刊报道肥胖损伤记忆能力

随着城市化的进行，人类的生活方式愈来愈向久坐的方向发展，这使得肥胖成为了现代社会中最严重的健康问题之一。除了肥胖与糖尿病之间的直接联系之外，已经有大量研究表明过高的体重会显著提高患心血管疾病、癌症、关节炎、肝肾病变以及精神疾病等多种疾病的风险，而这些「罪状」也远远不是肥胖所带来风险的全部。

2020 年 10 月 6 日，来自西班牙赫罗纳大学 José Manuel Fernández-Real 教授与 Rafael Maldonado 教授带领团队在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为 Obesity Impairs Short-Term and Working Memory through Gut Microbial Metabolism of Aromatic Amino Acids 的研究 [1]。报道了肥胖能够通过影响肠道微生物的芳香族氨基酸（Aromatic Amino Acids）代谢来损害大脑短期记忆与工作记忆，为「脑肠轴」的机制提供了新的注解。

研究内容：

此前有研究报道认知能力下降与肥胖存在一定程度的相关性，但医学界并不知道是因为认知能力下降导致了过度饮食与肥胖，还是肥胖导致了认知障碍。

先有蛋，还是先有鸡，也成为了这个领域研究亟待解决的问题。

由于大量研究已经建立了肠道微生物和肥胖、肠道微生物和认知障碍之间的联系。所以作者假设肥胖与认知障碍之间的相关性与特定的肠道微生物有关。

为了验证这个假设，研究团队募集了 116 位肥胖以及正常体重的中年志愿者，并使用多种测试对他们的记忆功能进行了全面测评。与 51 名非肥胖志愿者相比，65 名肥胖志愿者的测试结果显示，肥胖者的学习能力、即时回忆、短期延迟回忆与工作记忆出现了显著的降低。

通过与此前公布的，与认知功能有关的肠道微生物数据库进行匹配，作者筛选出了与多种记忆评分相关性极高的微生物。

这些微生物中不仅包括呈现正相关性的厚壁菌门下属的两个菌种 Clostridium sp. 27_14 与 Clostridium sp. CAG:230，还包括呈现负相关性的拟杆菌门与变形菌门，包括 Bacteroides fragilis CAG:558、Bacteroides sp. 43_46 与 Citrobacter freundii 等菌种。

有趣的是，一些菌种与语言学习呈现正相关，而另一些菌种与工作记忆有关，这些菌种似乎「负责」不同的记忆能力。

与此同时，一些宏基因组（metagenome）功能与认知特征也出现了明显的相关性。与维生素 B，维生素 B6 以及维生素 B12 相关的微生物功能与所有的记忆功能区域呈现负相关，而 B 族维生素与认知功能之间的关系早已被证实。维生素 B1 代谢相关的功能与较弱的记忆能力呈现出一定的相关性，这一点也被血液维生素 B1 浓度检测所证实。

其他结果也显示，一些普雷沃菌属（Prevotella sp）细菌与非肥胖志愿者的语言记忆有关，而一些真桿菌与梭菌属细菌在肥胖者中呈现了类似的相关性。

综上，这些数据确认了一系列与记忆能力呈现不同相关性的菌种。

随后，作者比较了肥胖者与非肥胖者负责语言与工作记忆脑区的体积。MRI 结果显示，海马体的体积与语言以及学习记忆在非肥胖受试者中出现了明显的正相关，而右额眶下（frontal inferior orbital）体积与工作记忆呈现正相关。但左额眶下体积一些其他脑区与工作记忆之间的相关性仅在全志愿者层面中被观测到，这种相关性在肥胖者中并不存在。这意味着肥胖者脑区体积与工作记忆之间的联系被肥胖扰乱了。

与此同时，作者还观测到罗斯氏菌（Roseburia sp.）与语言记忆之间的联系与左海马体体积正相关，拟杆菌则反之。在左右额眶的体积与记忆能力之间的相关性中，作者还发现一些其他相关菌种，而这些相关性大多在肥胖者大脑内被扰乱了。这些数据证明多种肠道微生物可能影响脑区体积和特定记忆能力之间的相关性。

随后，作者对志愿者进行了基于机器学习的全代谢组关联分析（Metabolome-wide association studies ，MWASs)。由于与此前的宏基因组学结果类似，芳香族氨基酸（Aromatic Amino Acids, AAA）的变化迅速引起了研究团队的注意。在两种关键神经递质 - 血清素和多巴胺的合成过程中，苯丙氨酸，色氨酸和酪氨酸，这三种 AAA 的参与必不可少。而对于掌管记忆的传入神经来说，血清素和多巴胺所介导的传导至关重要。色氨酸和酪氨酸与记忆得分的相关性也早已被证明。

此前研究显示，抗生素能通过改变肠道微生物来降低 AAA 浓度、血清素和多巴胺水平。肥胖，AAA 功能肠道微生物与记忆力之间的联系也逐渐清晰。

为了直接验证这种联系，作者将人体的微生物组通过粪便移植 (Fecal microbiota transplantation，FMT) 转入了小鼠，并使用暗示条件恐惧（Cue fear conditioning）行为学实验对小鼠的记忆进行了定量分析。

结果显示，接受非肥胖者粪便移植的小鼠得到了更高的记忆评分，显著高于接受肥胖者粪便移植的小鼠与未接受移植的小鼠。研究人员也在这些小鼠体内观测到了，与人体相似的，特定菌种与记忆得分之间的相关性。与此同时，这些小鼠的宏基因组功能也出现了与人体类似的变化，尤其是维生素 B6、维生素 B12 以及色氨酸代谢。

这些数据进一步证明了肠道微生物与语言记忆、工作记忆、相应脑区的体积、血液 / 粪便色氨酸含量，微生物色氨酸代谢有关。与之前结果相似的是，这些相关也呈现出了丰富的多样性。所以，肥胖患者体内肠道微生物组的变化，可能正是导致他们记忆能力衰退的原因。

该研究从临床样品入手，通过大量基于大数据与机器学习的分析，建立了肥胖 - 肠道微生物 - AAA 代谢 - 短期 / 工作记忆之间的联系，并使用动物实验进行了验证。其不仅向我们解释了一种神奇的生物学现象，更为「肥胖」与「认知衰退」的因果关系的辨明提供了新的信息。