Cell Stem Cell：潘欣 / 李爱玲团队发现胶质母细胞瘤干细胞分泌组胺，促进肿瘤进程

为了探究 GSCs 是否通过分泌代谢小分子进而影响肿瘤微环境，研究人员分别提取 GSCs 和非干性胶质瘤细胞 Non-stem tumor cells（NSTCs）的培养上清，通过代谢组学手段寻找特异在 GSCs 培养上清中丰度高的代谢小分子。研究意外发现，原本主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞合成与分泌的过敏反应分子组胺在 GSCs 上清中大量富集，即组胺能特异地被 GSCs 分泌。有意思的是，这种合成与分泌组胺的特性仅为胶质母细胞瘤干细胞 GSCs 所有，其它类型的肿瘤干细胞并无此种能力。后续分子机制研究揭示，在特异的 H3K4Me3 表观修饰的作用下，转录因子 MYC 上调负责组胺合成的关键代谢酶——组氨酸脱羧酶 HDC 的表达，进而赋予了 GSCs 合成与分泌组胺的「独门绝技」。

GBM 是血管最丰富的肿瘤之一，抗血管新生的 GBM 治疗策略一直被人们寄予厚望。然而，被 FDA 批准用于治疗 GBM 的抗血管药物——抗血管内皮生长因子 VEGF 的贝伐单抗，其临床疗效十分有限，提示还存在其它未知的促血管生成因子来维持 GBM 血管新生。研究人员在分析临床样本时发现，高表达 HDC 的 GSCs 周边常伴有血管的富集，且 GBM 表达的 HDC 水平越高，其血管结构越丰富，患者的生存预后越差。

为了探究 GSCs 分泌的组胺是否通过促进血管新生来促进 GBM 进程，研究人员利用基因编辑手段敲除 GSCs 中的 HDC，发现 HDC 敲除抑制了 GSCs 组胺的合成与分泌，显著抑制小鼠原位移植瘤的血管生成，并阻碍 GBM 的进程。此外，转录组测序和一系列体内体外研究证实，GSCs 分泌的组胺作用于血管内皮细胞的组胺 I 型受体（H₁R），通过激活一条 H₁R-Ca²⁺-NF-κB 信号通路，促进一系列促血管生成因子的表达，重塑促血管新生的肿瘤微环境，从而促进 GBM 进程。

抗组胺药，即组胺 I 型受体拮抗剂，在临床上常用于抗过敏治疗，那这些用于抗过敏的药物是否能够用于胶质瘤的治疗呢？研究人员对在颅内接种了病人来源的胶质瘤（PDX）的小鼠给予了抗组胺药处理，发现抗组胺药物的确能够抑制小鼠 PDX 的生长并延长荷瘤小鼠的生存时间。更重要的是，当抗组胺药与抗 VEGF 的贝伐单抗联用时，展现出比单用贝伐单抗更强的抑制血管生成效应，并能进一步延长荷瘤小鼠的生存期。尽管仍需后续的临床研究加以证实，这种联合用药方案代表一种全新的双靶点策略，有望更好地抑制 GBM 血管新生。