新型抗癌利器！JAMA 子刊重磅综述：改善癌症治疗，肠道菌群如何发力？

早在 13 世纪，著名的意大利商人和旅行家马可. 波罗游历亚洲大陆时，曾在游记里记载一种名为「开菲尔（kefir）」的发酵牛羊乳饮料，其中富含益生菌，四处迁徙的牧羊人饮用完后「感觉良好」，然而为何开菲尔对人体健康有益，个中缘由不明。

随着历史车轮的缓缓前行，20 世纪初期，诺贝尔医学与生理学奖获得者之一、俄国生物学家 Elie Metchnikoff 首次揭示了关于保加利亚人长寿的秘诀是源于他们日常食用的酸奶中的益生菌，而不是源于其日常膳食结构。同时，他建立理论：人体肠道内的微生物（即现在所称的肠道菌群）能正面或负面地影响人体的健康。

从此，关于人体肠道菌群的作用研究，如同雨后春笋，层出不穷地生长于科学研究大地中。令人惊讶的是，近年来肠道微生物组正在成为癌症免疫疗法的主力军，在抗击肿瘤的征程中立下汗马功劳！

那么，肠道微生物组在癌症治疗中的重要性体现在哪些方面，该如何使用好肠道微生物组这一利器，开创癌症治疗的新时代呢？今天就一起从一篇文献里找找答案！

近日，美国哈佛医学院 Khalid Shahbo 博士团队在著名肿瘤学杂志 JAMA Oncology（IF = 33）发表重磅综述 The Potential of the Gut Microbiome to Reshape the Cancer Therapy Paradigm: A Review，阐明了肠道微生物组在癌症发展和治疗反应疗效中的复杂作用，旨在强调目前对肠道微生物组与免疫治疗、化疗、放疗、癌症手术等治疗反应之间关系的理解，为肠道微生物组重塑癌症治疗范式提供新的见解！

图 1：来源 JAMA Oncology

一、肠道微生物群：菌群失调与癌症发展

微生物群通过神经递质、短链脂肪酸（SCFAs）、氨基酸和次级胆汁酸的产生或转化，对人体循环营养物质和代谢物水平的平衡做出巨大贡献。此外，作为人体隐形保护者，微生物群在免疫系统的训练和发展过程中亦是居功至伟。

以驻留在肠道内的各种共生细菌和其他微生物的集合——肠道微生物群为例，可谓是小小的身体，大大的能量。当肠道中细菌的微妙平衡被破坏时，就如同多米诺骨牌般引起一系列连锁反应，导致微生物群的多样性降低、稳定性降低且更具致病性，从而通过对宿主代谢或宿主免疫反应和功能产生负面影响而导致各种疾病病理。

随着社会的飞速发展，现代人生活压力大、节奏快，许多无法解释的疾病接踵而来，其中癌症或在数十年内成为全球头号死因。值得注意的是，肠道微生物群失调越来越多地与肠道附近和远离肠道的肿瘤的发展相关联。在胃上皮细胞中，幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori) 诱导肿瘤抑制蛋白 p53 降解，进而导致胃癌的形成。此外，伤寒沙门氏菌 (Salmonella typhi) 和幽门螺杆菌 (Helicobacter) 与胆管癌的发生有关。近年来常见的肝癌和乳腺癌，被证明受到肠道微生物群的影响：微生物诱导的初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，可能会产生 DNA 损伤、肝毒性、NK T 细胞浓度改变和致癌作用；肠道细菌导致人体类固醇代谢失调，使得雌激素含量和分布发生变化，诱发乳腺癌。

总之，肠道微生物群在癌症发展中扮演着不可小觑的角色，其中常见的微生物病原体（如幽门螺杆菌、大肠杆菌、具核梭杆菌和脆弱拟杆菌）通过释放毒力因子和毒素参与肿瘤的发生，增加 DNA 损伤和染色体不稳定的概率，促进氧化应激和炎症并抑制免疫反应。

图 2：来源 JAMA Oncology

二、肠道微生物群：抗癌疗法的利器

癌症因其致死率高、治疗效果不尽人意，常令人「谈癌色变」。目前，以程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4) 为靶点，使用免疫检查点阻断 (ICB) 疗法治疗各种癌症已取得了相当大的进展。然而，ICB 策略具有巨大的个体差异性，且抗癌效果在不同肿瘤类型之间并不一致。

有趣的是，古人的智慧「以子之矛攻子之盾」在利用肠道微生物群进行癌症治疗时达到完美融合。尽管幽门螺杆菌、大肠杆菌、具核梭杆菌和脆弱拟杆菌等作为癌症帮凶，其失调会促进癌症发展，但是某些活细菌物种或益生菌仍坚守在人类健康防护一线，在癌症治疗中发挥了关键作用，通过影响抗炎细胞因子水平、检测和降解潜在致癌物、激活吞噬细胞以消除早期癌细胞。

研究发现使用一些细菌类群操纵无菌小鼠和移植反应者的粪便材料可增强对 ICB 的治疗反应。酸奶中常见的双歧杆菌 (Bifidobacterium) 和乳杆菌 (Lactobacillus)，被证明与降低癌症发病率有关。万古霉素可以通过减少有害的革兰氏阳性细菌而增强 CTLA-4 阻断治疗的疗效，同时不影响革兰氏阴性菌伯克霍尔德氏菌 (Burkholderiales) 和拟杆菌 (Bacteroidales)。人体补充益生菌或微生物衍生代谢物，可最大限度地减少反应的异质性并提高抗肿瘤免疫功效。

此外，微生物群也参与介导对化疗化合物的治疗反应。一些细菌物种 (如具核梭杆菌) 通过激活癌症自噬来促进对结直肠癌的化疗耐药。对于接受放疗和化疗的头颈部癌症患者，联合口服短乳杆菌 (Lactobacillus brevis) CD2 含片可提高治疗疗效并降低治疗诱发的黏膜炎的风险，摄入植物乳杆菌 (Lactobacillus plantarum) 则通过促进调节肠-脑-皮肤轴的催产素分泌来促进肿瘤手术后的伤口愈合，一定程度上减轻了病人的生理与精神痛苦。

随着医学临床的研究深入，肠道微生物群因其特殊作用，正在成为抗癌疗法的一把利器。

图 3：来源 JAMA Oncology

三、肠道微生物群抗癌，未来可期

过去几十年里，癌症治疗在免疫治疗、化疗、放疗和手术方面均取得了良好进展，但大多数对一些更具挑战性的原发性和转移性肿瘤仍然无效。因此，医疗界迫切地需要对此类癌症有效的替代疗法，尽可能地减少病人的生理与精神的痛苦。

近年来，基于微生物组的癌症治疗的相关研究如火如荼，许多正在进行的临床试验将研究结果从实验室转化到临床。比如，利用粪便微生物群移植对接受免疫治疗的肾癌患者进行预防毒性研究（PERFORM）是积极寻求减少或预防治疗后毒性作用方法的几项试验之一。通过饮食调节可以显著改变肠道组成，具有重塑癌症治疗范式的显著潜力。重塑肠道组成的生酮饮食在癌症患者中的应用总体上显示出巨大的潜力。

然而，在利用肠道微生物群抗癌征程的中总会遇到些许曲折，不同健康个体之间的细菌菌株存在很大差异，且对许多肠道微生物的功能了解不足，对「理想」菌群的组成知之甚少，因此在癌症患者中使用任何益生菌时必须谨慎。

总而言之，抗癌治疗应「治标且治本」，鉴于微生物组可能在肿瘤微环境中发挥关键作用，应进一步探索将生物免疫和基于细胞的癌症疗法与肿瘤切除手术相结合的整体方法，因为癌症的治愈可能不是单一疗法，而是多种疗法的结合。应做到多管齐下，重视肠道细菌在癌症治疗中的重要性，开启将微生物组调控治疗与生物、免疫、细胞和外科癌症治疗相结合的新时代！