重磅综述：生命中「如影随形」的慢性炎症

重磅综述：生命中「如影随形」的慢性炎症

秋到深处日日凉，添衣加帽寻暖阳。怎奈流感如约至，炎症反应也来忙。

秋冬交替，流感来袭，在我们关注流感诱发的急性炎症的同时，也应警惕身体早已埋下的一颗「延时炸弹」—— 系统性慢性炎症。

这是怎么一回事呢？

小编今天就和大家分享一篇斯坦福大学 David Furman 教授团队 2019 年 12 月发表在 Nature Medicine 杂志上，题为 Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span 的文章，来聊一聊这颗「延时炸弹」。

该文章全面地总结了系统性慢性炎症（Systemic Chronic Inflammation, SCI）发生的前因后果，未来之路。

引言

作为过去二十年中最重要的医学发现之一，炎症与免疫过程不仅参与了一些特定疾病的发生发展，而且会导致各种精神和身体的健康问题，这些问题在当今世界的发病率和死亡率中占有主导地位。

研究表明，超过 50％的死亡与炎症疾病有关，比如缺血性心脏病、中风、癌症、糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）以及自身免疫和神经退行性疾病。越来越多的证据表明，慢性炎症的发生风险可以追溯到早期发育阶段，并且它的影响会贯穿机体的整个生命周期，同时影响成年以后的健康状况以及发生死亡的风险。

本综述描述了慢性炎症给机体带来的这些影响，并为未来的研究和干预指出了一些具有良好前景的方法。

什么是炎症？

炎症反应是一个进化上保守的过程，其特征是激活免疫和非免疫细胞，消除病原体并促进组织修复与恢复来保护宿主免受细菌、病毒、毒素和感染的侵害。

由于炎症反应程度和范围（系统性或局部性）的不同，机体会发生代谢和神经内分泌的一系列变化，以节省代谢能量并为激活的免疫系统分配更多营养。

因此，炎症反应的特定生物行为效应包括一系列通常被称为「sickness behaviors」的节能行为，例如悲伤、兴趣缺失、疲劳、性欲和食物摄入减少、睡眠和社交行为回退以及血压升高、胰岛素抵抗和血脂异常。这些行为的改变对于物理性创伤和由细菌引发的威胁时的生存至关重要。

正常炎症反应的特征是，当刺激出现时，炎症活动会暂时地上调，一旦刺激过去，炎症活动就会消退。但是，某些社会、心理、环境和生物因素的存在会阻碍急性炎症的消退，转而促进了低水平的、非感染性（即「无菌」）状态的 SCI 发展，其特征在于不同于急性免疫应答的免疫组件的激活。

炎症反应从短期向长期的转变可能导致免疫耐受性下降，并导致所有组织和器官以及正常的细胞生理发生重大变化，这可能会增加青年人和老年人罹患各种非传染性疾病的风险。

SCI 还可以损害正常的免疫功能，导致机体对感染和肿瘤的敏感性增加，同时使得疫苗的免疫作用效果变差。

此外，怀孕期和儿童期发生的 SCI 可能会严重影响个体的发育，包括整个生命周期中非传染性疾病风险的增加。

系统性慢性炎症和非传染性疾病的风险

尽管急性炎症反应与 SCI 有一些共同的机制，但又有所不同（表 1）。

最明显的是，急性炎症反应通常是在感染期间通过先天免疫细胞上表达的模式识别受体与病原体上进化保守结构 —— 病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）之间的相互作用而引发的。

这种反应还可以通过损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns, DAMPs）而激活，该分子模式是在细胞应激或创伤过程中响应物理、化学或代谢性有害刺激（即「无菌」因子）释放的，感染后，诸如脂氧素（lipoxins），消退素（resolvins），保护素（protectins）和新型抗炎介质 maresin 等分子的产生将有助于炎症的缓解。

相比之下，SCI 通常在没有急性传染性侵害或 PAMPs 激活的情况下由 DAMPs 触发。

研究表明，SCI 通常会随着年龄的增长而增加，年老者的细胞因子、趋化因子和急性期蛋白具有较高的循环水平，炎症相关基因的表达也更高。

此外，SCI 是低水平和持久性存在的，随着时间的推移，最终会导致组织和器官的间接伤害，例如诱导氧化应激。

SCI 驱动的损害临床后果可能会很严重，会引起代谢综合征（包括高血压、高血糖和血脂异常三联征）、Ⅱ 型糖尿病、NAFLD、高血压、心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）、慢性肾病、各种癌症、抑郁症、自身免疫和神经退行性疾病、骨质疏松症和肌肉减少症（图 1）风险的增加。

实验证据表明，炎症在疾病的发生发展中起着重要作用，在代谢综合征、Ⅱ 型糖尿病和 CVD 中最强。事实上，人们很早就知道，患有自身免疫性疾病（如以系统性炎症为特征的类风湿性关节炎）的患者会出现胰岛素抵抗、血脂异常和高血压，而且他们患代谢综合征、Ⅱ 型糖尿病和 CVD（特别是缺血性心脏病和中风）的风险更高。

此外，炎症生物标志物 —— 高敏 C 反应蛋白（C-reactive protein , CRP），是男性和女性心血管事件的预测因子。在最近一项来自 54 个长期前瞻性研究的对 160,000 多人数据进行的综合分析显示，较高水平的循环 CRP 与冠心病和 CVD 死亡率风险的相对增加有关。

已经确定的低水平系统性慢性炎症（SCI）的几种原因及其后果如图所示，在左侧，最常见的 SCI 诱因（逆时针方向）包括慢性感染、缺乏运动、（内脏）肥胖、肠道失调、饮食、社会孤立、心理压力、干扰睡眠、昼夜节律中断和接触外源性物质，如空气污染、危险废物、工业化学品和吸烟。

SCI 的后果（顺时针方向）包括代谢综合征、Ⅱ 型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、心血管疾病、癌症、抑郁症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、肌少症、骨质疏松症和免疫衰老。

一项随机对照试验（Randomized controlled trials, RCTs）有力论证了 SCI 与疾病风险之间的关系，该试验测试了针对特定促炎细胞因子（例如 IL-1β 和 TNF-α）的药物或生物制剂。

在最近，一项包括 260 名参与者的 8 个随机对照试验的综合分析中，研究人员发现抗 TNF-α 抑制剂疗法可显著降低类风湿关节炎患者的胰岛素抵抗，并提高他们的胰岛素敏感性。在使用 TNF-α 抑制剂依那西普治疗的类风湿关节炎患者中，患阿尔茨海默氏病的风险也大大降低。

此外，最近对 IL-1β 抑制剂卡那单抗进行的双盲随机对照试验评估了 10,000 例有心肌梗塞病史和循环 CRP 水平升高的成年人，表明与使用安慰剂治疗的患者相比，每 3 个月皮下注射卡那单抗的患者，非致命性心肌梗塞、非致命性中风和 CVD 死亡的发生率较低，即使患者中表征 CVD 的危险因素低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL）水平没有发生变化。在该试验中，接受卡那单抗治疗的患者发生不稳定心绞痛导致的紧急血管重建的可能性也较低。

与此类似，最近对格拉斯哥北部 16 万多人的研究，结合炎症标志物 CRP（> 10 mg / L; HR 2.71，P<0.001）、白蛋白（> 35 mg / L; HR 3.68, P<0.001）和嗜中性粒细胞计数（HR 2.18，P<0.001）预测了 8 年内的全因死亡率，以及因癌症、心脑血管疾病引起的死亡。

系统性慢性炎症的生物标志物

尽管有证据表明 SCI 与疾病风险和死亡率密切相关，但目前尚无标准的生物标志物可指征危害健康的慢性炎症存在。

研究表明，在横向研究和纵向研究中，急性炎症的典型生物标志物均能用于预测发病率和死亡率，因此可用于表征衰老相关的 SCI。但是，这种方法有明显的局限性。

Roubenoff 及其同事的早期研究表明，在非卧床患者的单核细胞中，IL-6 和 IL-1Ra（而不是 IL-1β 或 TNF-α）的水平随年龄增长而增加。然而，严格控制老年人的健康状况时，年轻人和老年人之间的 IL-1 和 IL-6 表达均未发现差异。

此外，最近的一项研究检测了 41 个不同年龄段的健康志愿者的 18 种内源性和离体刺激的炎症标志物水平。结果显示，未刺激条件下女性的 IL-12 p70 水平和男性的 CRP 水平与较大年龄有关，而未发现 IL-1β，IFN-α 或 TNF-α 与年龄的相关性。

因此，有证据表明较高的炎症活性与较大年龄相关，但并非所有炎症标志物都如此，并且这些关联可能至少有部分是由于常与年龄相关的慢性疾病和体弱的加重，而不是生物衰老本身。

为解决仅能评估少数几种精选的炎症生物标志物的限制，一些研究人员采用了多维方法，其中涉及分析大量的炎症标志物，然后将这些标志物组合为更具代表性的指标，表征炎症活性的增强。在一项此类研究中，研究人员使用主成分分析来识别促炎和抗炎标志物以及先天性免疫反应，这些反应可显著预测多种慢性疾病（CVD，肾脏疾病和糖尿病）除死亡率外的风险。

最近，研究人员将一种多组学方法用于检测 SCI 与疾病风险之间的联系。研究人员跟踪调查了 135 名成年人，并对参与者的全血基因表达（作为转录组）进行了深入的分子水平分析。

这使研究人员能够构建免疫衰老（Immune aging, IMM-AGE）的高维度轨迹，相比于实际年龄，该轨迹更好地描述了个体的免疫状况。这项新指标进而准确地预测了全因死亡率，确立了其潜在的未来用途，可用于识别临床情况中的高危患者。

这类综合多层次表征 SCI 的方法很有前景，但这项工作仍处于起步阶段，需要更多的研究来确定选择和分析 SCI 相关生物标志物的最佳方法，以便产生最有用和最具预测性的信息，用于量化与衰老相关的疾病风险。

系统性慢性炎症的来源

老年人中的 SCI 状态部分是由细胞衰老这一复杂过程所引起的，该过程的特征是细胞增殖的停滞及多种衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）的发展。

该表型的突出特征之一是促炎细胞因子，趋化因子和其他促炎分子的分泌增加。该表型的衰老细胞可以反过来促进多种慢性疾病，包括胰岛素抵抗，CVD，肺动脉高压，慢性阻塞性肺病，肺气肿，阿尔茨海默病和帕金森病，黄斑变性，骨关节炎以及癌症。

衰老细胞如何产生 SASP 尚不完全清楚，但目前的研究指向内源性及外源性社会，环境和生活方式风险因素的共同作用可能导致了 SASP 的发生发展。这种表型的已知内源性原因包括 DNA 损伤，端粒功能异常，表观基因组破坏，有丝分裂信号异常和氧化应激。

常认为外源性因素包括慢性感染，生活方式引起的肥胖，微生物组失调，饮食，社会和文化变化以及环境和工业毒物。尽管研究表明这些风险因素与 SCI 之间的关联是有限的，但当老年人暴露于这些风险因素及其他相关促炎因子时，SCI 仍是这些风险因素（其在老年人间存在差异）个体差异的指标。

尽管如此，在不同文化和国家之间，与 SCI 相关的非传染性疾病差异仍很明显。最显著的是，居住在工业化国家，遵循西方生活方式的年轻人和老年人中，SCI 相关的疾病发生率都明显升高；但在非西方人群（饮食，生活方式和生活环境都与人类进化过程中大多数情况更为相似）中，SCI 相关的疾病发生率相对较低。

此外，饮食和生活习惯以及暴露于各种不同的污染物中会增加氧化应激，上调有丝分裂信号通路并引起可诱发 SASP 的表观基因组扰动。生活方式在慢性炎症发展中作用的进一步证据来自对 210 名 8-82 岁的健康双胞胎的研究，该研究发现非遗传因素是个体慢性炎症差异的最重要因素，即环境因素（统称为暴露组）是 SCI 的主要驱动力。简而言之，暴露组是指一个人从产前开始终身接触的物理，化学和生物因素。

慢性感染

由巨细胞病毒，Epstein–Barr 病毒，丙型肝炎病毒和其他感染因子引起的终生感染对 SCI 和免疫失调的影响仍然存在争议。

在衰老中，巨细胞病毒的慢性感染与所谓的免疫风险表型有关，在一些纵向研究中这些表型可用于预测早期死亡率。此外，HIV 的慢性感染会导致免疫系统早衰，且与早期的心血管和骨骼变化有关，这在很大程度上归因于衰老的 CD8+ T 细胞的积累，该积累引发了促炎介质的水平升高。

尽管一些研究已经报道了慢性感染和自身免疫性疾病，某些癌症，神经退行性疾病以及 CVD 之间的联系，但慢性感染似乎与环境和遗传因素协同作用，影响这些健康表现。

事实上，人类与多种病毒，细菌和其他微生物共同进化，而尽管慢性感染似乎是 SCI 的原因之一，但它们不太可能是主要的驱动因素。例如，狩猎民族和其他现存的非工业化社会人口，如厄瓜多尔亚马逊地区的狩猎者舒阿尔人，玻利维亚的狩猎 - 种植者提斯曼人，坦桑尼亚的狩猎者哈扎人，来自加纳农村的自给自足的农民和基塔瓦（巴布亚新几内亚）的传统种植者 —— 他们都很少暴露在工业化环境中，但高度暴露于各种微生物，他们表现出与炎症相关的慢性疾病的发生率非常低，且炎症标志物不会随年龄增长而显著波动。

生活方式，社会和自然环境

上述高度暴露于微生物的人群中，个人平均预期寿命相对较短，这意味着有些人在出现高龄迹象之前就已经死亡。然而，在这些人群中，与 SCI 相关的健康问题相对较少，这并不是因为基因或预期寿命较短，而是由于生活方式以及人们所居住的社会和自然环境。

例如，他们生活方式的特点是身体活动水平更高，饮食主要由新鲜或最低加工的食物来源构成，接触环境污染物较少。此外，生活在这些环境中的个体通常具有与日照的昼夜波动更加紧密同步的昼夜节律，他们所经受的社会压力与工业化环境通常不同。

这些社会和环境特征被认为在人类进化史的大部分时间里占据主导地位，直到工业化出现。工业化带来了许多好处，包括社会稳定，身体创伤的减少，现代医疗技术的提高，公共卫生措施的改善（如卫生，检疫政策和疫苗接种），所有这些都大大降低了婴儿死亡率，提高了平均预期寿命。

然而，最近这些变化也引起了饮食和生活方式的根本转变，导致生活环境与大多数进化中塑造人类生理的环境大不相同。研究人员认为这造成了人类进化与环境的不匹配，其特征是与生活环境愈发分离，而研究人员又将这种不匹配假设为 SCI 的主要原因。

运动

部分研究者认为工业化使人们的运动整体上显著减少。一项研究显示，全球范围内 31％的人缺乏运动（未符合定期运动的国际最低建议标准），且高收入国家中缺乏运动的人群水平要高于中低收入国家。在美国，这一数字甚至更高，大约 50％的美国成年人缺乏体育运动。

骨骼肌是一种内分泌器官，能够分泌一些细胞因子和分子量较小的肌动蛋白进入血液。这种过程主要发生在肌肉收缩的过程中，可能具有减轻全身炎症的作用。

此外，研究者们在健康个体、乳腺癌幸存患者以及 II 型糖尿病患者中均发现，缺乏运动与合成代谢阻力的增加、CRP 水平的增加及促炎性细胞因子水平的增加直接相关。这些作用反过来会促进多种炎症相关的病理生理改变，包括胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能障碍、高血压和肌肉质量下降（肌肉减少症）。上述病理变化又会促进 CVD、II 型糖尿病、NAFLD、骨质疏松、各类癌症、抑郁症、痴呆症和阿尔茨海默氏病患病风险的增加。

如上所述，有充分的证据表明，缺乏运动与衰老相关疾病的死亡风险 / 死亡率增加之间存在关联。最近对来自欧洲、美国和世界其他地区 1,683,693 名参与者的队列研究进行荟萃分析发现，每周进行 150 分钟中等强度有氧运动水平的人群与不进行运动的人群相比，在平均 12.8 年的随访期内，CVD 死亡率降低了 23％，发病率降低了 17％，II 型糖尿病的发生率降低了 26％。

此外，在调整多种主要危险因素，例如肥胖和吸烟状况（肺癌除外）后，来自多个队列研究的 144 万参与者的数据显示，与参与较多运动的人相比（≥90%），那些缺乏运动的人（≤10%）患食道腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃贲门癌、子宫内膜癌和骨髓性白血病的风险更高（>20%）。

最后，缺乏运动会增加个体患各种非传染性疾病的风险。因为缺乏运动与肥胖症有关，特别是与引发炎症的重要因素 —— 内脏脂肪组织（Visceral adipose tissue, VAT）过多相关。

VAT 是一种活跃的内分泌、免疫及代谢器官，由各种细胞（包括免疫细胞，例如常驻巨噬细胞）组成，主要通过脂肪细胞肥大而扩张，从而导致区域缺氧甚至细胞死亡，进而激活缺氧诱导因子 - 1α，促进活性氧的产生以及 DAMPs（例如 cfDNA [cell-free DNA]）的释放。这些过程可诱导脂肪细胞、内皮细胞和体内脂肪组织中的免疫细胞（例如巨噬细胞）分泌许多促炎分子，包括脂肪因子、细胞因子（例如 IL-1β，IL-6，TNF-α）和趋化因子（特别是单核细胞趋化蛋白 1）。

反过来，这会导致 VAT 中各种免疫细胞（包括单核细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、B 细胞、T 细胞和 NK 淋巴细胞）浸润，以及调节性 T 细胞减少，从而促进炎症，最终导致炎症的全身性蔓延。

此外，TNF-α 和其他分子可引起脂肪细胞胰岛素抵抗，促进脂解作用，使脂质溢出到其他器官（例如胰腺和肝脏），导致 β 细胞功能障碍、肝胰岛素抵抗和脂肪肝。因此，内脏肥胖会加速衰老并增加心脏代谢疾病、神经退行性疾病、自身免疫病以及几种癌症的患病风险。

众所周知，这些现象会在成年人中发生，并增加衰老相关疾病的患病风险，但它们首先出现于儿童时期。因此，儿童肥胖症全球范围内发病率的增加，可能在促进炎症和衰老相关疾病患病风险中，起了关键作用。

肠道菌群失调

肥胖也可能通过肠道菌群介导的机制导致 SCI。例如，在中度肥胖的丹麦人（未患糖尿病）和严重肥胖的法国妇女中进行的研究发现，肠道菌群的组成和基因丰富度的变化与脂肪量的增加、促炎性生物标志物和胰岛素抵抗有关。此外，在老年人中，肠道菌群的变化似乎会影响多种炎症途径。

肥胖与肠道菌群的变化密切相关，同时也与肠旁细胞通透性增加和内毒素血症有关。此外，后者可能是通过激活免疫细胞中的模式识别受体（例如 Toll 样受体）和炎症介导的代谢状态（例如胰岛素抵抗）而引起的炎症。

有趣的是，肥胖儿童和成人以及患有 II 型糖尿病、NAFLD、冠心病、多囊卵巢综合症、自身免疫性疾病和癌症的人群中，提高肠通透性的连蛋白血清浓度则有所上升。最近，研究者们发现通过血清中连蛋白浓度的上升，可以预测炎症及一些病症。

更广泛地说，假设肠道生态系统中存在复杂的平衡，如果这种平衡被破坏，则会损害其功能和完整性，进而导致低度的 SCI。因此，确定可能引发肠道菌群失调和肠道通透性过高的诱因是很重要的。这些诱因可能包括抗生素、非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的滥用，以及由于卫生条件的改善以及与动物和天然土壤的接触减少而导致的在微生物中暴露不足（这是人类进化史上的一种新现象），此外饮食也可能是原因之一（见下文）。

饮食

在过去的 40 年中，许多国家传统的饮食习惯中缺少水果、蔬菜和其他富含纤维的食物，而更多的是精制谷物、酒精和超加工食品，尤其是含有乳化剂的食品。

这些饮食因素可以改变肠道菌群的组成和功能，并与肠道通透性增加和免疫系统的表观遗传学改变有关，最终导致低度内毒素血症和 SCI。

饮食对炎症的影响并不仅仅局限于这些作用，如食品加工过程中，在高温和低湿条件下烹饪食物时，形成的高级糖基化和脂氧化的终产物可以促进食欲，但这些产物也会导致营养过剩，因此与肥胖和炎症有关。

此外，大多数超加工食品中的常见成分 —— 高糖分含量高的食品（例如分离糖和精制谷物），会导致氧化应激增加，从而激活炎症基因。

饮食中的反式脂肪酸和食盐也会影响炎症。例如，研究者们已经证明氯化钠能够使巨噬细胞表现出促炎表型。该过程中原始 CD4+ T 细胞分化为辅助性 T 细胞（TH）-17 细胞（后者具有高度的炎症性），调节性 T 细胞的表达和抗炎活性降低。

此外，高盐摄入会导致肠道菌群组成发生不利的变化。在高盐饮食动物和人类中，观察到的乳酸杆菌数量减少就是一个例证。这些特定菌群对健康至关重要，因为它们可以调节 TH17 细胞并增强肠上皮屏障的完整性，从而减少全身性炎症。与食用反式脂肪和盐含量高的食品对健康的预期影响相一致，最近的一项队列研究对 44,551 名法国成年人进行了追踪（中位时间为 7.1 年），发现超加工食品消费的比例增加 10% 与全因死亡率增加 14％的风险相关。

其他几种营养因素也可以促进炎症，并可能促进 SCI 的发展。这些因素包括由于加工或精制食品中维生素、矿物质、omega-3 脂肪酸含量偏低，而引起的微量营养素（锌和镁等）的缺乏，这会影响炎症的缓解阶段。

长链 omega-3 脂肪酸 - 特别是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸 - 调节与代谢和炎症有关的基因的表达。更重要的是，它们是一些参与炎症反应分子的前体，如消退素、保护素和 maresins。

世界范围内，缺乏 omega-3 脂肪酸而导致的疾病，发病率不断上升的主要原因是，鱼类摄入量较低，而高亚油酸含量的植物油会取代细胞膜磷脂中的 omega-3 脂肪酸。反过来，各种 RCTs 也显示，补充 omega-3 脂肪酸可减轻炎症。因此，omega-3 脂肪酸可能具有促进健康的作用。

将饮食与死亡率联系起来的证据非常充分。例如，美国国家卫生统计中心对全国代表性健康调查和特定疾病死亡率统计数据的分析显示，2005 年与美国成年人死亡率最高相关的饮食风险因素是反式脂肪酸的高摄入，omega-3 脂肪酸的低摄入和高盐饮食。此外，研究人员最近对 2017 年 195 个不同国家的饮食数据进行系统分析发现，不良饮食是主要死亡危险因素之一，钠摄入过多造成的死亡占饮食相关死亡的一半以上。

最后，食用富含脂肪、糖、盐和风味添加剂的加工食品，若同时缺乏运动，可能会导致细胞代谢发生重大变化，并导致功能障碍细胞器的增加（例如线粒体），还会导致蛋白质错误定位、错误折叠和内源性氧化分子等。

这些随着年龄增长而增加的变化分子可以被先天免疫细胞识别为 DAMPs，继而激活炎症小体，放大炎症反应并促进生物学状态，形成一种「先天免疫系统慢性生理刺激的长期结果」，一种被称为「炎性衰老」的生物学状态（通常发生在老年个体）。

如前所述，炎性衰老涉及许多器官系统的变化，如脑、肠、肝、肾、脂肪组织和肌肉等，并由被称为「衰老七大支柱」的各种分子相关机制所驱动，包括应激适应、表观遗传、炎症、大分子损伤、新陈代谢，蛋白质稳态与干细胞再生。

社会与文化变迁

除了缺乏运动和饮食因素外，工业革命和现代化还引发了社交互动及睡眠质量的变化，这些变化可以促进 SCI 和胰岛素抵抗，进而增加了肥胖、II 型糖尿病、CVD 患病风险和全因死亡风险。此外，现代一些工作环境会造成持续的心理压力，例如工作要求较高且条件较差的工作环境。在这种不良工作环境中，由于皮质醇长期升高，引发机体对其敏感性降低，破坏糖皮质激素下调炎症活动的能力，进而导致脊髓损伤和健康状况不佳。

在人类进化史上，现代社会的另一个核心特征是人们越来越多地暴露在人造光下（尤其是蓝色光谱）。暴露在蓝光下，尤其是日落后，会增加夜间的觉醒和警觉性，从而导致昼夜节律紊乱，进而促进炎症、增加多种炎症相关疾病的风险。例如，夜晚工作会增加患代谢综合征的风险，并且可能是肥胖、II 型糖尿病和心血管疾病以及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌和胰腺癌的致病因素。

环境以及工艺有毒物质

在过去的 200 年里，城市化的迅速发展使人类前所未有的接触到了越来越多的外来威胁，包括空气污染物、工业有害废物和促进 SCI 的工业化学品。每年，约有 2,000 种新的化学品进入到个人日常使用或摄入的物品中，包括食品、个人护理产品、药物、家用清洁剂和植被保护用品（见 https://ntp.niehs.nih.gov)。

伴随着环境中化学物质对人类疾病威胁的增加，人们不得不转向使用高通量筛选来研究工业毒物对细胞信号转导的影响，该工作得到了美国联邦 Tox21 计划（the US Federal Tox21 Program）等提案的支持。同时采用转化系统与毒理学结合的方法来整合不同的数据流，从而更好地了解化学品如何影响人类健康并导致疾病。

Tox21 项目已经用 1,600 多种分析方法测试了 9,000 多种化学物质，并证明了人们经常接触的许多化学物质很大程度上参与了构成炎症以及炎症相关疾病风险的分子信号通路。这些化学物质包括邻苯二甲酸盐、全氟烷基和多氟烷基物质、双酚、多环芳烃和阻燃剂。

这些化合物和其他化合物通过多种机制促进炎症活动。例如，它们可能具备细胞毒性，在子宫中发育时期开始便引起氧化应激或作为内分泌干扰物存在。

因此，有人认为这些化学物质是激素依赖性癌症、代谢综合征、II 型糖尿病、高血压、心血管疾病、过敏和哮喘以及自身免疫和神经退行性疾病的重要诱因。然而，吸烟也是外来威胁之一，作为世界范围内影响健康的一大因素，它也与多种炎症相关疾病联系紧密。

系统性慢性炎症的产生

SCI 的产生也可以从发育生物学的角度来看待。例如，已有研究表明，童年时期的环境会显著影响后天的新陈代谢和免疫反应，而这反过来又会促进成年后 SCI 的发生。举个例子，儿童肥胖症与脂肪组织的改变以及代谢功能障碍密切相关，这些改变会导致代谢相关的 SCI，也称作代谢性炎症。因为肥胖儿童通常在成为青少年和成人时依旧保持肥胖状态，在儿童时期肥胖的个体出现炎症表型的风险也常会持续到成年。

另一个 SCI 受早期生活环境影响的例子来自流行病学研究，该工作发现正如「卫生假说」或「老朋友假说」所描述的那样，婴儿期接触更多的微生物与成年后慢性炎症风险降低有关。

此外，有证据表明，在生命早期承受心理压力，例如辱骂、忽视、虐待、欺凌或生活在较差社会经济环境中，会增强神经对压力刺激的应激，从而上调炎症反应，影响免疫功能，并导致整个生命周期的 SCI 发生。

进一步追溯发育历程的数据表明，免疫系统在产前阶段就开始形成，并且在宫内甚至在怀孕之前便会受到母体环境暴露（如传染源、饮食、心理压力和外源性物质）引起的表观遗传变化的影响，父系因素也可能具有表观遗传效应。这些影响共同导致了 SCI 在直系遗传的可能性。在这个模型中（图 2），我们假设 SCI 和疾病风险的直系遗传持续存在。

简言之，我们认为孕期母体炎症是通过表观遗传修饰传递给后代的炎症「密码」，后代在儿童期和成年期患 SCI 的风险会增加，因此更可能产生各种与炎症相关的健康问题，包括肥胖、心血管疾病、癌症和神经系统疾病等，并继续将这种风险传递给下一代。

母亲的生活方式和环境暴露（统称为暴露，包括饮食、身体活动、心理压力和接触各种外源物质，如孕期的污染物和吸烟），这些因素会进一步影响后代免疫系统的形成，可能导致日后更易出现促炎性的表型。包括饮食不健康、住房不安全、心理压力和空气污染等环境因素，都会导致母亲生下具有特定表观遗传修饰特征的胎儿，这些表观修饰会增加儿童肥胖、轻度 SCI 及其在青春期和成年期的影响。

慢性炎症与短时刺激时的免疫应答

尽管观察到 SCI 通常会随着年龄的增长而增加，但大多数老年人的免疫反应组分都会有所下调，从而导致对病毒的易感性增加和对疫苗的免疫应答减弱。这种明显的矛盾（图 3）可以用几种机制来解释。

具体而言，SCI 程度加深可导致各种信号通路基础水平的组成性激活，如白细胞中的 Janus 激酶 / 信号转导和转录激活物（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK–STAT）系统，通过减缓细胞在应激时这些蛋白质磷酸化水平的增加，该系统会导致患有慢性炎症的老年人的免疫细胞对多种刺激的应激反应减弱。

SCI 升高也可以预测人类对乙肝疫苗的耐受性。此外有证据表明，某些炎症的生物标志物（如 CRP）与老年人对其他疫苗（如带状疱疹疫苗）的反应呈负相关。有趣的是，年轻人似乎也是如此。例如在青少年中，那些对流感疫苗反应良好的人在成年后也出现了较低 CRP 浓度的表型。总体而言，这项研究有助于解释随着个体年龄的增长，促炎 / 抗病毒药物的年龄相关偏差。这项研究还表明，生命早期处于炎症环境中是个体成年后免疫表型的重要决定因素。

该模型将升高的基础磷酸化信号蛋白（如磷酸化 STAT [phosphorylated STAT, pSTAT] 水平）与细胞无反应性和慢性炎症活性升高相关。该模型包括基础 pSTAT 水平的升高及其与免疫系统衰老的标志性现象，促炎性环境的增加，细胞无反应性以及对免疫应答的临床影响的关联。

未来展望

综上所述，这一研究体系的工作表明，SCI 与各种慢性疾病的风险增加有关，这些慢性疾病在当今世界范围内发病率较高并且会使患者十分痛苦。同时，以下几种途径可以帮助改进这项工作，并将其转化为改善人类健康的有效战略。

首先，需要更多的研究来探究影响 SCI 形成和发展的因素，以对其形成一个更全面的认识，了解在不同的分析水平上，暴露和经历是如何结合起来引起 SCI 和炎症相关疾病风险的。

其次，该领域迫切需要有代表性的综合 SCI 生物标志物，而不仅仅是一些常规的急性炎症生物标志物。现有的生物标志物主要包括 CRP、IL-1β、IL-6 和 TNF-α，已经有助于证明炎症活动与疾病和死亡风险相关，但是这些标志物只提供了有限的机理信息（由于炎症反应具有较高的复杂性），并且它们不涉及可能与影响炎症相关疾病风险相关的抗炎调节通路。

因此，未来的研究应该集中在已经被发现在个体间具有显著差异性的其他生物标志物，如 CD8+ T 细胞亚群、单核细胞、NK 细胞、B 细胞和 CD4+ T 细胞亚群。这项工作还应包括 SCI 的分子、转录和蛋白质组学标记，而迄今为止这些标记的研究与检测方式还十分有限。构建生物标志物，整合来自各种不同数据源和分析水平的信息，是用来描述炎症活动、免疫调节和失调的有效方法。同时应用多组学方法、计算模型和人工智能来研究与 SCI 相关的机制如何改变和预测其在个体生命周期内的临床变化。

再次，考虑到影响炎症因素在实验操作上存在困难（如饮食、睡眠和压力水平），迄今为止进行的大多数研究都仅收集了免疫系统在未存在压力的正常条件下的炎症生物标志物数据。这个起点无可非议，但这类研究并没有提供任何有关生物反应活动性或恢复（例如，从感染或心理、生理压力中恢复）的信息，而这些信息最终对了解炎症相关疾病风险的个体差异往往是最为有用的。

最后，尽管本文所提到的一些促进 SCI 的因素是可以被干预的，包括缺乏运动、不健康的饮食、夜间蓝光照射、吸烟、环境和暴露于工业有毒物质和心理压力，但成功地针对这些有害因素进行干预并成功观察到 SCI 水平相应降低的研究数量十分有限。

尽管人们对炎症和慢性病之间的联系已有所了解，但全球人口因 SCI 相关的慢性健康问题而承受着巨大的治疗费用负担也导致了医疗保健系统的问题。因此，现在应该开始投入更多精力来研究如何预防和治疗儿童和成人 SCI 相关疾病。

总之，在充分理解 SCI 在疾病风险、生理衰老和死亡率中的作用上，我们还有很长的路要走。

迄今为止，还没有研究从子宫开始（如通过分析母体接触、分娩类型和早期生活营养）到成年阶段（如通过评估社会和文化活动、外来因素暴露、个人生活习惯，终身使用抗生素、疫苗接种、传染病和社会心理压力）的发育历程中，探究 SCI 的发展进程。

此外，探究针对 SCI 相关过程的干预改善人类健康或长寿的机制研究还为数不多。因此，尽管 SCI 在理论上是一个高度可变的过程，但目前还需要更多的投入和研究来帮助我们更加充分地认识到靶向炎症，从而改善人类健康。