肥胖竟是一种神经发育障碍？Sci Adv 最新研究提出肥胖新观点

每年的 5 月 11 日是「世界防治肥胖日」，肥胖不仅影响身材，更关乎生命安全。近几十年来，肥胖人数迅速增加，影响了全世界 20 多亿人，成为全球健康不良的最大原因之一。

很多人通过苛刻的节食、超负荷运动甚至是服用药物努力地减肥，有时候因个体差异性效果甚微。那么，阻碍我们减肥之路的因素是什么呢？

2022 年 9 月 28 日，美国贝勒医学院 Robert A. Waterland 团队在 Science Advances 杂志发表研究论文 Sex-specific epigenetic development in the mouse hypothalamic arcuate nucleus pinpoints human genomic regions associated with body mass index，该研究发现生命早期大脑发育的分子机制可能是肥胖风险的主要决定因素，提出肥胖可能属于一种神经发育障碍。

图 1：来源 Science Advances

一、体重调节与「发育编程」

随着社会的进步和发展，近几十年来，全球肥胖发病率迅速上升，影响了 20 多亿人的身心健康。

数十年对人类和动物模型的研究表明，在动物发育的关键时期，环境的影响对其健康和疾病有重大且久远的长期影响。如生命早期的营养可以永久地改变能量平衡调节，造成机体易肥胖。这种胚胎（胎儿）发育编程中的表观遗传修饰现象，被称为「发育编程」。

研究者们发现体重调节对「发育编程」非常敏感，但具体是如何起作用的仍不清楚。此前，在人类中的大型研究表明，与肥胖关系最强的基因在发育中的大脑中表达。本研究将目光投向了下丘脑弓状核的大脑区域，它是食物摄入、身体活动和新陈代谢的主要调节器，在能量平衡回路中亦是一个关键节点，定义了早期的个体发育出生后发育规划的临界窗口，负责能量平衡调节与控制肥胖风险。

图 2：来源 Science Advances

二、利用表观遗传学解析肥胖背后的秘密

为了从表观遗传学角度解析肥胖背后的秘密，研究小组对小鼠的 DNA 甲基化（一种重要的表观遗传标记）和基因表达进行了全基因组分析，包括出生后体重发育规划的关键窗口关闭前后的分析。

该研究的优势之一是研究者们同时关注了两大类脑细胞，分别是神经元和神经胶质细胞。有趣的是，这两种细胞类型的表观遗传成熟机制非常不同。

该研究首先比较了雄性和雌性小鼠表观遗传发育的工作，在两者间发现了广泛的性别差异。事实上，就出生后的表观遗传变化而言，可推知人类男性和女性的差异多于相似之处。而且，许多变化发生在女性身上比男性更早，这表明女性的表观遗传发育比男性早熟，即后天表观遗传成熟具有明显的细胞类型和性别特异性。

最令人惊讶的是，当研究人员将他们在小鼠身上的表观遗传数据与筛选的肥胖相关基因变异的大型全基因组关联研究中的人类数据进行比较时，发现小鼠弓状核中表观遗传成熟的基因组区域与人类与体重指数（肥胖指标）相关的基因组区域高度重叠！

研究中发现，弓状核在产后早期经历了广泛的表观遗传成熟，这个时期对体重调节的发育规划也非常敏感，这表明这些影响可能是表观遗传成熟失调的结果。这些关联表明，肥胖风险部分取决于弓状核的表观遗传发育。

图 3：来源 Science Advances

本研究提出早期大脑发育的分子机制可能是肥胖风险的主要决定因素，认为肥胖或许属于一种神经发育障碍。

Robert A. Waterland 博士总结道：「上述关联表明，人类的肥胖风险部分是由下丘脑弓状核的大脑区域的表观遗传发育决定的。我们的研究结果提供了新的证据，表明发育表观遗传学可能与肥胖风险的早期环境和遗传影响有关。因此，针对这些发育过程的预防工作可能是阻止全球肥胖流行的关键。」