Cell Reports：西湖大学吴连锋团队揭示生命早期维生素 B12 对成年期代谢与生殖性状的决定性作用及分子机制

近日，西湖大学生命科学学院吴连锋团队在 Cell Reports 发表了题为 Early-life vitamin B12 orchestrates lipid peroxidation to ensure reproductive success via SBP-1/SREBP1 in Caenorhabditis elegans 的研究论文。该论文报道了生命早期维生素 B12（简称 B12）影响生物体成年期代谢与生殖特征的现象，及其跨时空调控作用的分子机制。

随着经济发展和人民生活水平的提高，肥胖、2 型糖尿病等代谢相关疾病已经成为全球性的公共健康问题。研究表明，环境和遗传因素之间复杂交互作用的失衡是导致代谢相关疾病发生的重要原因，但确切的发生机制尚不完全清楚。

B12 是生物体必需的一种微量营养素，在婴幼儿和青少年的发育活跃阶段，B12 缺乏的现象较为常见。近期临床研究发现，母亲妊娠期 B12 的不足会诱发子代产生胰岛素抵抗、脂质代谢异常等代谢紊乱，提示在人群中生命早期 B12 的缺乏会导致成年后代谢相关疾病的发生。然而迄今为止，生命早期 B12 跨时空决定成年期代谢机能的发生机制还远不清楚。

1989 年，David Barker 博士根据大量流行病学的研究提出了「健康与疾病的发育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）」的假说：当子宫环境不利时，如营养元素缺乏条件，胎儿在发育过程中则需要预测和适应性地调控基因表达以减少不利环境的影响。这种适应性基因调控的影响可能一直延续到出生后，最终导致成年后疾病的发生。近年来，DOHaD 相关的研究十分火热，但其发生的分子机制仍然没有得到阐释，也因此根据该理论设计的临床干预并没有得到广泛的应用。

本研究利用秀丽隐杆线虫（简称线虫）为模型，发现生命早期 B12 的缺乏会导致成年期脂肪水平增加，毒性脂质累积，引发生殖细胞的铁死亡，最终造成线虫生殖能力下降的现象，该现象充分支持了 DOHaD 假说。同时，研究者综合利用化学遗传筛选、基因表达图谱分析和功能性实验等方法，鉴定出了一系列的关键信号分子，并证实这些遗传元件有望作为发育后期靶标逆转或治疗早期 B12 缺乏引起的成年期肥胖或生殖缺陷。

图 1. 生命早期 B12 跨时空调控成年期脂质水平和生殖能力及其分子机制

在两种 B12 缺乏的线虫模型（饮食诱导的 B12 缺乏野生型线虫和核激素受体 nhr-114/HNF4 突变体）中，研究者首先观察到生命早期 B12 的缺乏会导致成年线虫脂质水平升高和生殖能力显著下降。后续研究发现，给亲本线虫（P0）补充足量的 B12，其后代（F1）在发育过程中即使不再外源摄入 B12，成年期的脂质含量和生殖能力也能恢复至正常水平。此外，研究者通过给不同发育阶段 B12 缺乏的线虫回补 B12 还发现，只有在生命早期发育阶段补充 B12，线虫的脂肪水平和生殖能力才能恢复正常。由此证实，生命早期 B12 决定了线虫成年期脂质含量和生殖水平，且该效应存在一个重要的时间窗口。

图 2. 生命早期 B12 决定生物体成年期脂质水平与生殖能力

B12 是甲硫氨酸循环代谢途径中的关键辅因子。研究者发现，当甲硫氨酸循环途径被阻断时，B12 缺乏的线虫表现出更为严重的脂质累积和生殖缺陷，且无法通过补充 B12 来挽救。同时，阻断甲硫氨酸循环会激活固醇调节元件结合蛋白 SBP-1/SREBP1，引起线虫的脂质水平显著升高；在 B12 缺乏的线虫中抑制 SBP-1/SREBP1 活性，可显著恢复其脂肪累积和生殖缺陷表型。这些结果表明：甲硫氨酸循环-SBP-1/SREBP1 信号通路参与了 B12 跨时空调控生命体代谢与生殖的过程。

此外，研究者证实 SBP-1/SREBP1 在响应甲硫氨酸循环活性的同时，还可以通过调节 nhr-114/HNF4 的表达调控机体 B12 的水平，进而维持线虫体内 B12 的代谢稳态，使线虫在 B12 缺乏或过量条件下都能完成适应性的生存。

图 3. 生命早期 B12 通过甲硫氨酸循环-SBP-1/SREBP1 信号通路影响生物体成年期健康状况

在检测来源于相同 B12 缺乏线虫亲本的后代脂肪含量时，研究者发现不育子代的脂肪含量明显高于具有生殖能力的子代组。降低脂肪酸的合成、延伸和不饱和化可以显著改善 B12 缺乏线虫的生殖能力，这一现象引发了研究者对相关现象机制性的猜测：生命早期 B12 缺乏线虫的生殖能力缺陷可能是由某些特殊脂肪酸的脂质毒性诱发的。研究者后续通过脂质组学分析和大量功能性实验证实了这一猜测，生命早期 B12 缺乏使内源性长链多不饱和脂肪酸水平升高，造成机体毒性脂质过氧化物的累积，进而诱发了生殖细胞的铁死亡，导致了线虫的生殖缺陷。

铁死亡自其概念于 2012 年被提出以来，一直受到生物医学领域的广泛关注，是癌症等疾病成因与治疗研究的热点之一。遗憾的是，当前报道的铁死亡现象大多来自于人为诱导的细胞或个体实验条件，生理条件下的铁死亡研究还鲜有报道。该研究报道的铁死亡模型，将为未来探究生理条件下铁死亡发生及调控的机制提供重要工具。

图 4. 生命早期 B12 缺乏导致的有毒脂质累积引发生殖细胞的铁死亡

在理解生命早期 B12 调控成年期性状的分子机制后，研究者进一步探究了 SBP-1/SREBP1 蛋白、长链脂肪酸不饱和化基因构成的信号轴和铁死亡是否可以发育后期靶标来逆转相关紊乱的发生，以实现成年期疾病治疗的目标。结果发现，在发育后期利用 RNA 干扰技术阻断 SBP-1/SREBP1 和脂质合成通路，或者向线虫补充铁死亡抑制剂，都可以部分挽救 B12 缺乏线虫生殖缺陷，提示这些途径有望成为相关成年期代谢疾病的治疗靶标。

综上所述，该研究不仅证实了生命早期 B12 对生物体成年期代谢生殖特征的决定性作用，还系统解析了其发生机制。本研究在分子层面首次揭示 B12 缺乏导致的代谢紊乱具有早期起源特征，相关作用通路有望成为成年期代谢紊乱和不育等疾病的治疗靶标，为临床指导孕期和儿童时期的营养摄入提供了理论支持，也为肥胖、2 型糖尿病、多囊性卵巢综合征等可能具有早期起源特征的代谢疾病的基础与临床研究提供了新的思路。