高脂饮食让人长胖的原因又多了一个！竟会破坏肠道菌群的昼夜节律，影响机体代谢

导读

昼夜节律是由核心生物钟驱动的，体内几乎所有细胞都参与其中，这些节律对主要代谢和免疫通路的调节至关重要。不过，现代社会昼夜节律的破坏导致了代谢性疾病发病率的上升，比如肥胖增加和胰岛素敏感性受损。

肠道微生物不仅影响宿主的消化、吸收和能量平衡，而且与宿主核心生物钟错综复杂地交织在一起。其中一种与宿主-微生物节律相关的特殊抗菌肽是再生胰岛衍生蛋白 3γ（Reg3γ）。Reg3γ 是由肠上皮细胞（IECs）在整个胃肠道（GI）合成，在远端小肠（SI）高度表达。Reg3γ 缺陷小鼠表现出结肠内黏膜相关微生物丰度的昼夜节律的破坏，但是 Reg3γ 的日常表达如何帮助维持正常的肠道微生物波动，以及对宿主代谢健康的影响仍未探索。

2022 年 4 月 18 日，来自芝加哥大学等单位的研究团队在 Cell Host & Microbe 发表了题为 High-fat diet disrupts REG3γ and gut microbial rhythms promoting metabolic dysfunction 的研究性文章。该研究揭示了高脂肪饮食引起宿主 Reg3γ 表达失常，进而驱动关键肠道微生物的丰度和振荡节律的改变，导致代谢功能障碍。恢复肠道菌群感知由特定宿主因子（如 Reg3γ）介导的膳食信号的能力可以用于改善代谢功能障碍。

图片来源：Cell Host & Microbe

主要研究内容

Reg3γ 的节律表达与核心生物钟基因无关

研究人员首先探究了饮食和微生物状况对正常饮食（RC）或高脂饮食（HF）喂食小鼠回肠黏膜远端中核心生物钟基因的影响。他们的确观察到一些基因在特定的时间点的变化，但饮食和肠道微生物状态都没有显著影响核心生物钟基因的昼夜节律性和振幅，而宿主的昼夜节律相关基因 Reg3γ 只在 RC 喂养小鼠中表现出昼夜节律性。

图片来源：Cell Host & Microbe

通过免疫染色，同样在常规喂养的小鼠中观察到 Reg3γ 的波动表达，但在高脂喂养小鼠中却没有。进一步的蛋白水平的检测也显示了饮食和昼夜节律依赖的 Reg3γ 振荡表达。总之，这些数据表明，无论微生物状态如何以及饮食方式如何，核心生物钟基因网络都是稳定的，但是宿主的昼夜节律相关基因 Reg3γ 的表达却受肠道微生物或饮食方式的影响。

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HF 改变肠道微生物群的组成并抑制微生物的昼夜节律

接下来，通过每 4 小时收集一次 RC 或 HF 喂养小鼠的回肠远端管腔内容物，并通过 16S rRNA 基因扩增子测序和微生物生态学定量检测的方法对其微生物群落进行解析。

分析结果表明，HF 显著增加了隶属于厚壁菌门的操作分类单元（OTUs）的相对丰度，但拟杆菌门的丰度却是减少的。尽管在 RC 和 HF 喂养的小鼠中，16S rRNA 基因拷贝数表现出相似的幅度，但是 HF 引起了相对于 RC 的偏移。同时，在 RC 和 HF 喂养的小鼠之间也观察到明显的 OTUs 差异。这些数据表明，饮食驱动的远端 SI 微生物群的改变可作为微生物昼夜振荡的主要驱动因素。

进一步的分析表明，常规饮食下富集的特异性乳酸菌 OTUs 与宿主每日 Reg3γ 的表达呈正相关；相反，HF 喂养却减少了微生物的振荡，促进了梭菌科和消化链球菌科的整体扩张，这两个菌科都与 Reg3γ 的表达呈负相关。

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Reg3γ 缺乏会导致葡萄糖耐受不良

他们还研究了 Reg3γ 缺失对 HF 饮食的代谢影响。Reg3γ 杂合子与全敲小鼠同样容易患 HF 饮食诱导的肥胖。喂养 4 周后，高脂饮食下 Reg3γ 杂合子小鼠的体重比正常饮食小鼠的体重增加了 12%。其中，肝脏重量无差异，性腺和间质脂肪显著增加。有趣的是，Reg3γ 杂合子小鼠的葡萄糖耐量明显下降，葡萄糖清除率较慢。这些数据表明 Reg3γ 可能在饮食如何影响糖耐量方面发挥功能性作用。

图片来源：Cell Host & Microbe

Reg3γ 缺乏与 HF 饮食对细菌昼夜节律性的影响

接下来，他们研究了基于饮食和宿主基因型的肠道菌群的昼夜节律动态。他们发现，RC 喂养的 Reg3γ 杂合子小鼠在菌群组成上表现出了最高的多样性；而 HF 喂养则可导致发生昼夜节律振荡的乳酸杆菌和梭状芽胞杆菌的减少。此外，他们还观察到粘膜中的微生物相对于管腔内容物表现出独特的 OTUs 振荡特性。结果表明，无论基因型如何，RC 表现出更高的微生物多样性；而无论饮食方式如何，Reg3γ 全敲小鼠与 Reg3γ 杂合子小鼠相比，拟杆菌门和梭状芽孢杆菌门数量的节律振荡最高。

图片来源：Cell Host & Microbe

最后，他们研究了与 Reg3γ 相关的微生物菌群的昼夜节律振荡，包括乳酸菌科、梭菌科和链球菌科。总的来说，60% 的 OTUs 仅在 RC 喂养的小鼠中出现振荡，表明乳酸杆菌的昼夜节律依赖于正常饮食喂养；同样地，在 Reg3γ 部分缺失或完全缺失且高脂饮食喂养时，几乎所有的梭菌科和胃链球菌科 OTUs 的节律仅可在白天观察到。这一结果表明高脂饮食是改变菌群相对丰度模式和节律振荡菌群总数的主要驱动力。

同样地，这些数据还提示，乳酸菌科、梭菌科和链球菌科通常易受 Reg3γ 的影响；另外，在完全失去宿主来源的次级信号后（如 Reg3γ），HF 饮食下的回肠远端微生物群会重获节律性。

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结语

生物节律对所有生命形式来说都是必不可少的，它能协调宿主内部生物学过程与环境因素，使代谢、神经、免疫和其他关键功能的效率最大化。同样具有节律性的肠道微生物群不能接受光环境信号，但是可以对进餐时间、食物组成和数量等信号做出反应，本研究的结果更是强调了肠道微生物节律的独特性，并提供了对肠道微生物和宿主免疫因子之间动态相互作用的见解。

图片来源：Cell Host & Microbe

在该研究中，他们展示了以饮食为主要线索，以 Reg3γ 作为次要线索，通过探索它们对肠道微生物种群的作用，揭示了它们是调节特定细菌节律性的重要组成部分，而这些微生物节律主要依赖于饮食-宿主-微生物的动态相互作用。

同时，他们的研究结果还表明，高脂饮食可能会削弱某些益生菌的代谢益处，其影响可能是通过与宿主 Reg3γ 的相互作用来介导的。因此，为了提高益生菌给药的有效性，可能需要同时考虑饮食计划和进餐时间，这为恢复宿主-微生物日间相互作用的干预措施提供了一个框架，并可用于减轻与高脂饮食相关的代谢性疾病。