基因突变不是随机的？Nature 研究剑指达尔文进化论，挑战经典还是言过其实？
丁香学术
导读
当 DNA 受损且未得到修复时，就会发生突变，从而产生新的变异。科学界一直认为，基因突变是随机发生的事件，这也是许多生物学和进化理论所依据的基础之一，这一命题对现代生物学发展也产生了深远的影响，并塑造了生物学家在过去一个世纪中思考和研究遗传多样性的方式。
然而，基因组生物学的新发现激发了人们对经典理论的重新思考。根据目前最新的研究结果，科学家们发现核苷酸组成、表观基因组特征和 DNA 修复中的偏倚会影响基因组中不同位置发生突变的可能性；与此同时，特定的基因区域和基因类别，如组成性基因表达和必需的管家基因等，能够以不同的表观基因组状态存在，这也为突变偏倚提供了机会；此外，研究人员也发现了 DNA 修复具有针对特定基因区域和特定基因的证据。
2022 年 1 月 12 日，美国加州大学和德国马克斯普朗克发育生物学研究所的研究团队在国际顶尖期刊 Nature 发表了题为 Mutation bias reflects natural selection in Arabidopsis thaliana 的文章，他们通过对拟南芥的 DNA 进行测序，并对基因突变偏倚的原因、后果和适应价值进行了系统的研究，发现突变发生在基因组特定功能区域的频率较低，从而揭示了 DNA 突变并不是随机的，而是遵从一种非随机模式。
这一发现从根本上改变人们对进化的理解，也将对生物领域产生重要的影响，如利用该理论培育出更加高产的农作物等。
图片来源：Nature
主要研究内容
为了弄清楚基因突变背后的深层规律，研究人员花费了三年的时间，在受保护的实验室环境中培养拟南芥标本，使得那些在自然界中无法生存的缺陷个体得以生存。经过严格的质控，他们保留了不到 10% 的高置信度突变集（包括超过 100 万个突变），这些突变在基因组序列和表观基因组特征方面蕴含着丰富的信息，似乎与突变率有关。
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表观基因组介导的突变偏倚
接下来，他们分析了数据集中突变的位置是否与表观基因组特征相关，如基因表达、GC 含量、胞嘧啶甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性。通过建立基因区域突变频率的线性模型，他们揭示了与突变正相关或负相关的特征，同时也建立了突变频率和已知的影响 DNA 修复和损伤脆弱性的生化特征之间的联系。
进一步的深入分析发现，无论是单核苷酸变异、片段插入或缺失，还是生殖系和体细胞突变，它们在基因体（gene body）和必需基因中频率均较低。即使非编码区域的分析结果也同样支持了这一现象。此外，这些观察到的突变偏差并不能用测序深度、对比率、突变假阳性分布来解释。
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基因体的低突变率
研究人员发现基因组的一些特定区域突变率明显更低，比如基因体，并且在多个独立的数据集中均证实了这一现象。此外，他们还观察到生殖系和体细胞突变的分布与表观基因组预测的突变率非常相似。这些数据均为突变偏倚的遗传变异提供了证据，提示了突变偏倚进化的可能性。
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必需基因的突变率较低
随后，他们将研究重点落在了功能基因的突变率层面，发现模型预测的最低突变率的基因更加富集那些保守的生物学功能，如蛋白质翻译；相比之下，预测突变率最高的基因则具有特定的生物学功能。
通过与基因敲除实验进行比较，也证实了必需基因具有与低突变相关的表观基因组特征，同时在其编码区也观察到了突变率的显著较低。他们的分析结果还表明，必需基因的突变率降低与 CG 甲基化、表达水平或 GC 含量无显著关联。
总之，这些结果表明，那些具有最重要功能的基因的突变率较低，这似乎是个体进化出的一种主动保护其最重要部位免受突变的结果，换句话说，DNA 突变并不是随机发生的。
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突变偏倚的进化
紧接着，他们将预测的突变率与进化限制区域（物种进化过程中更容易保存下来的区域）的特征进行比较，发现那些与自然选择相关的基因在低突变率相关的表观基因组特征上更为丰富，揭示了突变率与编码和调节功能的进化限制层面的显著相关。因此，突变偏倚可能通过降低进化限制基因的突变率来降低拟南芥中有害变异的水平。
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这项研究的发现揭示了适应性突变偏倚是由突变率和表观基因组之间的联系介导的。这在机制上是合理的，因为有证据表明 DNA 修复因子可以被表观基因组的特定特征所招募。针对整个基因组中特定位点表现出的低突变将减少有害突变的相对频率，这种偏倚的自适应突变能够有益于个体的生存和群体的进化。
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结语
综上所述，本研究通过系统分析拟南芥超过 100 万个突变特征，揭示了自然界中可能存在的非随机突变模式，这种突变偏倚是进化的产物，它们可能在生物体之间有所不同，这可能解释了新突变的适应度效应在不同物种之间分布的差异。这些发现为自然变异的驱动模式提供了新的解释，挑战了长期以来关于突变随机性的范式，并启发了生物学和进化中突变理论和实践研究的未来方向。
总之，该研究从根本上改变了我们对进化的理解，挑战了经典的达尔文自然选择进化理论，同样也震惊了科研圈。本研究通讯作者兼第一作者，加州大学戴维斯分校植物科学系助理教授 J.Grey Monroe 在 Twitter 发文并直接说到：Mutations are NOT random，这一推文也引发了热烈的讨论，其中不乏一些质疑的声音。
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事实上，这并不是科学家第一次提出「基因突变不是随机的」这一观点。早在 2012 年，就有一项研究报告表明在大肠杆菌中发现了类似的现象，表达越多的基因突变频率相对越低，该研究发表在 Nature 杂志上。这一趋势被认为是一种进化的「风险管理」策略，因为突变造成的损害往往随着突变基因的表达水平而增加。这一观点在当时引起了不少争议，还有科学家在 Molecular Biology and Evolution 杂志发文表达了反对观点。
