细菌的致病性和抗细菌感染的免疫

　细菌的致病性和抗细菌感染的免疫

　　凡能引起人类疾病的细菌,统称为病原菌或致病菌(Pathogenic bacterium)。细菌在人体内寄生，增殖并引起疾病的特性称为细菌的致病性或病原性（Pathogenicity)。致病性是细菌种的特征之一，具有质的概念，如鼠疫细菌引起鼠疫，结核杆菌引起结核。致病性强弱程度以毒力(Virulence)表示，是量的概念。各种细菌的毒力不同，并可因宿主种类及环境条件不同而发生变化。同一种细菌也有强毒、弱毒与无毒菌株之分。细菌的毒力常用半数死量(Median lethal dose, LD50)或半数感染量(Median infective dose,ID50)表示，其含义是在单位时间内，通过一定途径，使一定体重的某种实验动物半数死亡或被感染所需的最少量的细菌数或细菌毒素量。

　　病原菌的致病作用与其毒力、侵入机体的数量、侵入途径及机体的免疫状态密切相关。

第一节　细菌的致病性

　　一、细菌的毒力

　　构成病原菌毒力的主要因素是侵袭力和毒素。

　　（一）侵袭力

　　侵袭力（Invasiness）是指细菌突破机体的防御机能，在体内定居、繁殖及扩散、蔓延的能力。构成侵袭力的主要物质有细菌的酶、荚膜及其他表面结构物质。

　　1．细菌的胞外酶：本身无毒性，但在细菌感染的过程中有一定作用。常见的有：

　　（1）血浆凝固酶（Coagulase）：大多数致病性金黄色葡萄球菌能产生一种血浆凝固酶（游离血浆凝固酶），能加速人或兔血浆的凝固，保护病原菌不被吞噬或免受抗体等的作用。凝固酶是一种类似凝血酶原(Prothrombin)的物质，通过血浆中的激活因子变成凝血样物质后，才能使血浆中的纤维蛋白原变为纤维蛋白因而血浆凝固。金黄色葡萄球菌还产生第二种血浆凝固酶（凝聚因子），结合在菌细胞上，在血浆中将球菌凝集成堆，无需血浆激活因子，而是直接作用于敏感的纤维蛋白原。在抗吞噬作用方面，凝聚因子比游离血浆凝固酶更为重要。

　　（2）链激酶（Streptokinase）：或称链球菌溶纤维蛋白酶(Streptococcal fibrinolysin)，大多数引起人类感染的链球菌能产生链激酶。其作用是能激活溶纤维蛋白酶原或胞浆素原(Plasminogen)成为溶纤维蛋白酶或胞浆毒(Plasmin)，而使纤维蛋白凝块溶解。因此，链球菌感染由于容易溶解感染局部的纤维蛋白屏障而促使细菌和毒素扩散。致病性葡萄球菌也有溶纤维蛋白酶，称为葡激酶，其作用不如链激酶强，在致病性上意义不大。

　　（3）透明质酶酶（Hyaluronidase）：或称扩散因子(Spreading factor)是一种酶，可溶解机体结缔组织中的透明质酸，使结缔组织疏松，通透性增加。如化脓性链球菌具有透明质酸酶，可使病细菌在组织中扩散，易造成全身性感染。

　　此外，产气荚膜杆菌可产生胶原酶，是一种蛋白分解酶，在气性坏疽中起致病作用。许多细菌有神经氨酸酶，是一种粘液酶，能分解细胞表面的粘蛋白，使之易于感染。A族链球菌产生的脱氧核糖核酸酶，能分解脓液中的DNA，因此，该菌感染的脓液，稀薄而不粘稠。

　　2．荚膜与其他表面结构物质：细菌的荚膜具有抵抗吞噬及体液中杀菌物质的作用。肺炎球菌、A族和C族乙型链球菌、炭疽杆菌、鼠疫杆菌、肺炎杆菌及流行性感冒杆菌的荚膜是很重要的毒力因素。例如：将无荚膜细菌注射到易感的动物体内，细菌易被吞噬而消除，有荚膜则引起病变，甚至死亡。

　　有些细菌表面有其他表面物质或类似荚膜物质。如链球菌的微荚膜（透明质酸荚膜）、M-蛋白质；某些革兰氏阴性杆菌细胞壁外的酸性糖包膜，如沙门氏杆菌的Vi抗原和数种大肠杆菌的K抗原等。不仅能阻止吞噬，并有抵抗体和补体的作用。此外粘附因子，如革兰氏阴性菌的菌毛，革兰氏阳性菌的膜磷壁酸在细菌感染中起重要作用。

　　（二）毒素

　　细菌毒素（Toxin）按其来源、性质和作用的不同，可分为外毒素和内毒素两大类。

　　1．外毒素（Exotoxin）：有些细菌在生长过程中，能产生外毒素，并可从菌体扩散到环境中。若将产生外毒素细菌的液体培养基用滤菌器过滤除菌，即能获得外毒素。

　　外毒素毒性强，小剂量即能使易感机体致死。如纯化的肉毒杆菌外毒素毒性最强，1mg可杀死2，000万只小白鼠；破伤风毒素对小白鼠的致死量为10-6mg;白喉毒素对豚鼠的致死量为10-3mg。

　　产生外毒素的细菌主要是某些革兰氏阳性菌，也有少数是革兰氏阴性菌，如志贺氏痢疾杆菌的神经毒素、霍乱弧菌的肠毒素等。外毒素具亲组织性，选择性地作用于某些组织和器官，引起特殊病变。例如破伤风杆菌、肉毒杆菌及白喉杆菌所产生的外毒素，虽对神经系统都有作用，但作用部位不同，临床症状亦不相同。破伤风杆菌毒素能阻断胆碱能神经末梢传递介质（乙酰胆碱）的释放，麻痹运动神末梢，出现眼及咽肌等的麻痹；白喉杆菌外毒素有和周围神经末梢及特殊组织（如心肌）的亲和力，通过抑制蛋白质合成可引起心肌炎、肾上腺出血及神经麻痹等。有些细菌的外毒素已证实为一种特殊酶。例如产气荚膜的甲种毒素是卵磷脂酶，作用在细胞膜的磷脂上，引起溶血和细胞坏死等。

　　一般外毒素是蛋白质，分子量27，000-900，000，不耐热。白喉毒素经加温58～60℃1～2小时，破伤风毒素60℃20分钟即可被破坏。外毒素可被蛋白酶分解，遇酸发生变性。在甲醛作用下可以脱毒成类毒素，但保持抗原性，能刺激机体产生特异性的抗毒素。

表6-1 细菌外毒素举例

细菌种类	革兰氏染色	引起疾病	毒素名称	毒素作用方式
百日咳杆菌	-	百日咳	百日咳毒素	坏死性
内毒杆菌	+	肉毒中毒	6型特异性毒素①	麻痹（抑制乙酰胆碱释放）
Novyi氏水肿杆菌	+	气性坏疽	α-毒素	坏死性
β-毒素	溶血性卵磷脂酶，坏死作用
δ-毒素	溶血性
产生荚膜杆菌②	+	气性坏疽	α-毒素	溶血性卵磷脂酶，坏死性
β-毒素	溶血性心脏毒素
λ-毒素	溶蛋白性
破伤风杆菌	+	破伤风	破伤风溶血毒素 破伤风痉挛毒素	溶血性心脏毒素 引起骨骼肌痉挛
白喉杆菌	+	白喉	白喉毒素	坏死性
鼠疫杆菌	-	鼠疫	鼠疫毒素	可能坏死性
志贺氏痢疾杆菌	-	菌痢	神经毒素	出血性，麻痹性
霍乱弧菌	-	霍乱	肠毒素	引起小肠过度分泌液体
金黄色葡萄球菌	+	食物中毒	肠毒素	呕吐
化脓性感染	α-毒素	溶血性，杀白细胞性坏死性
β-毒素	溶血性
δ-毒素	皮肤坏死性，溶血性，杀白细胞性
杀白细胞素	杀白细胞性

化脓性链球菌	+	化脓性感染与猩红热	α-毒素	溶血性
红疹毒素	猩红热红斑（疹）
溶血毒素O	细胞毒性，溶血性
溶血毒素S	收缩平滑肌，溶血性

　　① 毒素中C型与D型作用于低等动物。

　　② 只例举由这种细菌产生的部分毒素。

　　2．内毒素（Eedotoxin）:内毒素存在于菌体内，是菌体的结构成份。细菌在生活状态时不释放出来，只有当菌体自溶或用人工方法使细菌裂解后才释放，故称内毒素。大多数革兰氏阴性都有内毒素，如沙门氏菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌等。

　　（1）化学成份：内毒素是磷脂一多糖一蛋白质（Phospholid-polysaccharide-protein）复合物，主要成份为脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)。是细胞壁的最外层成分，覆盖在坚韧细胞壁的粘肽上。各种细菌内毒素的成份基本相同，都是由类脂A、核心多糖和菌体特异性多糖（O特异性多糖）三部分组成。类脂A是一种特殊的糖磷脂，是内毒素的主要毒性成份。菌体特异多糖位于菌体胞壁的最外层，由若干重复的寡糖单位组成。多糖的种类与含量决定着细菌种、型的特异性，以及不同细菌间具有的共同抗原性。它还参与细菌的抗补体溶解作用。

　　内毒素耐热，加热100℃1小时不被破坏，必须加热160℃，经2～4小时或用强碱、强酸或强氧化剂煮沸30分钟才能灭活。内毒素不能用甲醛脱毒制成类毒素，但能刺激机体产生具有中和内毒素活性的抗体。

　　（2）内毒素的作用：内毒素对组织细胞的选择性不强，不同革兰氏阴性细菌的内毒素，引起的病理变和临床症状大致相同。

　　①发热反应：内毒素作为外源性致热原（即热原质）作用于粒细胞和单核细胞等，使之释放内源性致热原，引起发热。

　　②糖代谢紊乱：先发生高血糖，转而为低血糖，大量糖元消耗，可能与肾上腺素大量分泌有关。

　　③血管舒缩机能紊乱：内毒素激活了血管活性物质（5-羟色胺、激肽释放酶与激肽）的释放。末梢血管扩张，通透性增高，静脉回流减少，心脏输出量减低，导致低血压并可发生休克。因重要器官（肾、心、肝、肺与脑）供血不足而缺氧，有机酸积聚而导致代谢性酸中毒。

　　④弥漫性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation,DIC）：内毒素能活化凝血系统的Ⅻ因子，当凝血作用开始后，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，造成DIC；由于血小板与纤维蛋白原大量消耗，以及内毒素活化胞浆素原为胞浆素，分解纤维蛋白，进而产生出血倾向。

　　⑤施瓦兹曼现象（Shwartzman phenomenon）：可能是由内毒素引起DIC的一种特殊形式。将内毒素注入动物皮内，次日再以内毒素静脉注射，数小时后第一次注射的局部皮肤出现坏死。如果二次均为静脉注射内毒素，就可出现DIC。现认为第一次剂量的内毒素封闭了单核吞噬细胞系统，以至不能消除第二次注入的内毒素，故发生这种反应。亦可用炭粒代替第一次内毒素剂量以阻断单核吞噬细胞系统，或以肾上腺皮质类因醇处理，也可得同样结果。

　　此外，内毒素还能引起早期粒细胞减少血症，以后继发粒细胞增多血症；活化补体C3，引起由补体介导的各种反应等。

表6-2 外毒素与内毒素的主要区别

区别要点	外毒素	内毒素
存在部位	由活的细菌释放至细菌体外	为细菌细胞壁结构成份，菌体崩解后释出
细菌种类	以革兰氏阳性菌多见	革兰氏阴性菌多见
化学组成	蛋白质（分子量27，000～900，000）	磷脂一多糖一蛋白质复合物（毒性主要为类脂A）
稳定性	不稳定，60℃以上能迅速破坏	耐热，60℃耐受数小时
毒性作用	强，微量对实验动物有致死作用（以ug计量）。各种外毒素有选择作用，引起特殊病变，不引起宿主发热反应。抑制蛋白质合成，有细胞毒性、神经毒性、紊乱水盐代谢等	稍弱，对实验动物致死作用的量比外毒素为大。各种细菌内素的毒性作用大致相同。引起发热、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少血症、施瓦兹曼现象等
抗原性	强，可刺激机体产生高效价的抗毒素。经甲醛处理，可脱毒成为类毒霉，仍有较强的抗原性，可用于人工自动免疫	刺激机体对多糖成份产生抗体，不形成抗毒素，不能经甲醛处理成为类毒素

　　二、细菌侵入的数量和适当的侵入部位

　　病原微生物引起感染，除必须有一定毒力外，还必须有足够的数量和适当的侵入部位。有些病原菌毒力极强，极少量的侵入即可引起机体发病，如鼠疫杆菌，有数个细菌侵入就可发生感染。而对大多数病原菌而言，需要一定的数量，才能引起感染，少量侵入，易被机体防御机能所清除。

　　病原菌的侵入部位也与感染发生有密切关系，多数病原菌只有经过特定的门户侵入，并在特定部位定居繁殖，才能造成感染。如痢疾杆菌必须经口侵入，定居于结肠内，才能引起疾病。而破伤风杆菌，只有经伤口侵入，厌氧条件下，在局部组织生长繁殖，产生外毒素，引发疾病，若随食物吃下则不能引起感染。

　　病原菌的这种特性是它的寄生与机体免疫系统抗寄生相互作用，长期进化过程中相互适应的结果。