单核吞噬细胞系统

免疫细胞（三）：单核吞噬细胞系统

　　游离于血液中的单核细胞（monocyte）及存在于体腔和各种组织中的巨噬细胞（macrophage,MФ）均来源于骨髓干细胞，它们具有很强的吞噬能力，且细胞核不分叶，故命名为单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system,MPS）。单核/巨噬细胞是一类主要的抗原呈递细胞，在特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。

第一节　单核吞噬细胞系统

　　一、单核吞噬细胞系统细胞的来源与分化发育

　　MPS细胞起源于骨髓，其分化与更新受细胞因子复杂网络的调控。在某些细胞因子，如多集落刺激因子（multi-colony stimulating factor,multi-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF,GM-CSF）等的刺激下，骨髓中的髓样干细胞经原单核细胞（monoblast）、前单核细胞（pre-monocyte）分化发育为单核细胞并进入血流。外周血单核细胞占白细胞总数1%～3%，它在血流中仅存留几小时至数十小时，然后粘附到毛细血管内皮，穿过内皮细胞接合处，移行至全身各组织并发育成熟为巨噬细胞。组织损伤和炎症可加速单核细胞向组织移行。巨噬细胞在组织中寿命可达数月至数年。在不同组织中存留的巨噬细胞由于局部微环境的差异，其形态及生物学特征均有所不同，名称也各异（表9-1）。一般认为除少数单核细胞或低分化的巨噬细胞外，成熟的巨噬细胞很少有或没有增殖能力，并不断被骨髓前体细胞分化的细胞所补充。另外，单核吞噬细胞系统细胞的分化发育还可受各种细胞因子如IL-2、IL-4以及干扰素等影响。

表9-1 单核吞噬细胞系统细胞的发生和分布

骨髓	血液 组织
多能干细胞 ↓ 髓样干细胞 ↓ 单核干细胞 ↓ 前单核细胞 ↓ 单核细胞	→单核细胞→巨噬细胞→结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否（Kupffer）细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞

　　二、单核吞噬细胞系统细胞的解剖学特征

　　（一）形态结构　

　　单核细胞一般为圆形，直径约10～20μm；巨噬细胞大小不等，直径约10～30μm或更大，常有伪足，呈多形性。单核/巨噬细胞有圆形或椭圆形的核，胞浆中富含溶酶体及其他各种细胞器。

　　（二）单核吞噬细胞系统细胞的表面分子

　　1．表面受体 MPS细胞表面有多达80种以上受体分子，它们与相应的配体结合，分别表现感应与效应功能。包括捕获病原异物，加强调理、趋化、免疫粘连、吞噬、介导细胞毒作用等。例如，免疫球蛋白Fc受体（FcγRⅠ即CD64、FcγRⅡ即CD32、FcγRⅢ即CD16）补体受体（CD1即CD35、CD3即CD11b/18或Mac-1）可以分别与IgG的Fc段及补体C3b片段结合，从而促进单核/巨噬细胞的活化和调理吞噬功能。此外，单核/巨噬细胞还表达各种细胞因子、激素、神经肽、多糖、糖蛋白、脂蛋白及脂多糖的受体，从而可感应多种调控其功能的刺激信号。

　　2．表面抗原 MPS细胞表面具有多种抗原分子，它们对MPS细胞的鉴定与功能有重要意义。例如，MPS细胞表达MHC抗原，尤其MHC-Ⅱ类抗原是巨噬细胞发挥抗原呈递作用的关键性效应分子；单核/巨噬细胞还表达多种粘附分子（abhesionmolecule）,如选择素L（L-selectin）、细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule,ICAM）和血管细胞粘附分子（vascylar cell adhesion molecule,VCAM）等，它们介导MPS细胞与其他细胞或外基质间的粘附作用，从而参与炎症与免疫应答过程。近年来应用单克隆抗体鉴定出许多单核吞噬细胞的表面分化抗原，如OKM-1、Mac-120、MO1～4等，但这些抗原也可能表达在其他起源于髓样干细胞的细胞（如中性粒细胞）表面。另外，成熟的单核细胞可表达高密度的CD14，这是一种相对特异的单核细胞表面标志。

　　三、单核吞噬细胞系统细胞的生理特点

　　（一）一般性质

　　MPS细胞又称大吞噬细胞，它具有吞噬细胞的一般特征，如何通过吞饮摄入液体异物，也可通过吞噬摄取颗粒性异物，还可识别某些化学刺激物的浓度，表现出定向运动的能力，即具有趋化性。MPS细胞在吞噬异物后，细胞内会发生一系列代谢改变，如糖代射增强，能量产生增加，活性氧生成增多等。MPS细胞胞浆中还含有非特异性酯酶、碱性磷酸二酯和过氧化物酶等。在细胞分化和激活过程中，这些酶的量及细胞内的定位可发生改变。此外，由于MPS细胞表达丰富的粘附分子，对玻璃与塑料制品具有强的粘附性，故又被称为粘附细胞（adherentcell），借助这个特性可将MPS细胞与淋巴细胞分离。

　　（二）单核吞噬细胞系统细胞的激活

　　MPS细胞在环境因素刺激下，可发生形态、膜分子表达以及细胞代谢与功能的短暂、可逆性变化，这一过程称为MPS细胞的激活，也是它有别于其他吞噬细胞（如中性粒细胞）的一个重要特征。与分化过程不同，活化是在病理条件下表现出的可逆性功能状态。单核吞噬细胞的激活是一个复杂的多步骤过程，在不同的活化阶段，涉及不同刺激因子的作用，细胞形态及功能也发生相应的改变。以巨噬细胞（Mф）为例，体内的Mф一般处于静止状态，病原体等异物通过直接接触激发Mф内的生理生化反应。环核苷酸第二信使cAmp/cGMP水平升高，使静止态Mф转变为应答性Mф。后者在IFN-γ等刺激因子启动下转变为致敏的Mф，然后在脂多糖或某些细胞因子作用下转变为活化的Mф。在上述变化过程中，Mф表现出形态改变（浆膜呈不规则波浪形，细胞器增加，膜分子表达改变），代谢增强（胞内蛋白质合成与ATP生成增加，磷酸戊糖代谢增强）以及功能增强（吞噬率及吞噬速度增高，杀菌及杀瘤能力增强，分泌活性及抗原呈递能力增强）等（表9-2）。

表9-2 巨噬细胞的激活

	静止Mф→	病原体 应答性Mф→	IFN-γ 致敏的Mф→	LPS等 活化Mф
吞噬功能	+	++	+++	++++
趋化	+	++	+++	++++
杀瘤活性	－	－	－	+
抗原呈递	－	－	+	+
TNF分泌	－	－	－	+
活性氧产生	－	+	++	++
MHC-Ⅱ分子	－	－	+	+
转铁蛋白受体	－	+	－	－

　　IFN-γ：γ干扰素

　　LPS：脂多糖

　　TFN：肿瘤坏死因子

　　一般认为，只有激活的单核吞噬细胞才是具有活跃生物学作用的效应细胞。在病理情况下，MPS细胞的异常激活也参与某些疾病的发生与发展。

　　（三）单核吞噬细胞系统细胞的分泌活性

　　MPS细胞是一类重要的分泌细胞。在许多组织和器官中，MPS细胞是分泌性蛋白的主要来源，其分泌物种类之多在体内仅肝细胞才能与之相比。一般情况下，活化的MPS细胞才有活跃的分泌能力。现已发现MPS细胞可分泌多达100种以上的酶类和其他生物活性物质。这些物质的分子量不一，从分子量仅32的超氧阴离子至分子量达440000的纤维粘连蛋白；功能也各异，参与从促进细胞生长到导致细胞死亡的全部活动。此外，由于MPS细胞的体内分布广泛、可以移动，以及其分泌产物作用的多样性，这种分泌活性具有重要的生理与病理意义。表9-3列出了MPS细胞所分泌的几类主要产物，MPS细胞的许多功能都有赖于这些分泌产物的参与。

表9-3 单核吞噬细胞系统细胞的分泌产物

种类	实例
补体	C1～C9，B、D、I、H因子，C1抑制物
凝血因子	V、VⅡ、ⅠX、X因子，凝血酶原
酶类	各种中性蛋白酶，酸性水解酶，溶菌酶
生物活性酯类	花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯等）
激素样物质	VitD3,促肾上腺皮质激素，β内啡肽
细胞因子	IL-1、IL-3、IL-6，TFN-a,IFN-a,－β、FGF
反应性中间产物	活性氧（1O2、H2O2、OH-，O2-），亚硝酸盐
其他	多种生长因子及刺激因子，嘌呤及嘧喧产物，各种结合蛋白、连接蛋白及酶抑制物等

　　FGF：纤维细胞生长因子

　　四、单核吞噬细胞系统细胞的功能

　　MPS细胞具有重要的生物作用，不仅参与非特异性免疫防御，而且是特异性免疫应答中一类关键的细胞，广泛参与免疫应答、免疫效应与免疫调节。

　　（一）免疫防御功能

　　病原微生物侵入机体后，在激发免疫应答以前即可被MPS细胞吞噬并清除，这是机体非特异免疫防御机制的重要环节。由于其吞噬能力较强，故有人将MPS细胞称为机体的清道夫。在致病微生物激发机体产生特异性抗体后，覆盖于病原体表面的IgG及补体激活片段C3b可与MPS细胞表面的FcR及CR1结合，发挥调理作用，使病原体更易被吞噬。被吞入的细菌可被细胞内的某些酶类或活性氧所杀灭；另一方面，在对异物颗粒的吞噬、杀灭过程中，可能出现酶体外漏现象，从而造成对邻近正常组织的损伤。

　　（二）免疫处自稳功能

　　机体生长、代谢过程中不断产生衰老与死亡的细胞以及某些衰变的物质，它们均可被单核吞噬细胞吞噬、消化和清除，从而维持内环境稳定。

　　（三）免疫监视功能

　　MPS细胞构成机体肿瘤免疫的重要一环。一般认为只有激活的巨噬细胞才能有效地发挥杀瘤效应，其机制可能是：①吞噬肿瘤细胞；②借助抗瘤抗体的ADCC作用杀伤瘤细胞；③产生TNf 及IL-1等细胞因子，直接或间地发挥杀瘤作用；④产生某些酶及活性氧分子直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长。

　　（四）抗原呈递功能

　　MPS细胞是最重要的一类抗原呈递细胞。外来抗原经单核吞噬细胞处理后呈递给T细胞，这是诱发免疫应答的先决条件。此外，在抗原呈递过程中MPS细胞产生的IL-1也是TH活化不可缺少的刺激信号。

　　（五）免疫调节功能

　　MPS细胞在免疫调节中发挥重要的作用。由于激活程度及分泌产物的不同，MPS细胞的免疫调节作用有双相性；另一方面，体内各种因素也可通过影响单核吞噬细胞的膜分子表达等途径调节MPS细胞功能状态。

　　1．正相调节作用 MPS细胞可通过下列途径启动和增强免疫应答，包括：①抗原呈递作用，诱导免疫应答启动；②分泌具有免疫增强作用的各类生物活性物质，如IL-1、TNF-a、补体成分、各类生长因子等。

　　2．负相调节作用巨噬细胞过度激活可成为抑制性巨噬细胞，后者可分泌多种可溶性抑制物如前列腺素、活性氧分子等，抑制淋巴细胞增殖反应或直接损伤淋巴细胞。

　　3．体内各种因素通过调控MPS细胞功能状态而发挥免疫调节作用多种神经肽及激素样物质如P物质、皮质激素、性激素等均可通过相应受体而调控巨噬细胞的功能状态；另外，某些神经肽与细胞因子（如IL-1、TNF-a、IFN-γ）可诱导巨噬细胞MHC-Ⅱ类抗原的表达，从而调控其抗原呈递功能。

　　（六）其他功能

　　MPS细胞还广泛参与炎症、止血、组织修复、再生等过程。