SLE患者免疫抑制治疗后合并HCMV感染的研究进展
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人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)在免疫抑制或免疫缺陷病人中常可引起活动性感染，导致各种临床综合征甚至致命性疾病。接受免疫抑制治疗的系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者是HCMV疾病的易患人群之一，本综述主要涉及HCMV感染的特点，SLE免疫抑制治疗的特性以及该人群中HCMV感染的临床表现、诊断、治疗及预防。
1 HCMV感染的特点
HCMV为疱疹毒科β属的双螺旋DNA病毒，仅能感染人类，是人类疱疹病毒中最大的一组病毒，直径约200 nm，基因组大小为229 kbp。电镜下HCMV由内向外，由核心、衣壳、被膜以及包膜组成。HCMV的自我复制周期分为三个阶段〔1〕：即刻早期(immediate early,IE)、早期(early，E)以及晚期(late，L)。整个复制周期约48～72小时。
HCMV感染在人群中广泛存在，用血清学方法调查HCMV感染率，发达国家为40%～60%，发展中国家为95%～100%。HCMV感染的显著特点是免疫力正常的人群原发感染后，多呈现为无症状的潜伏感染，但对机体免疫力低下的免疫抑制或免疫缺陷病人来说，原发感染或潜伏感染的激活均可引起活动性感染，导致各种疾病甚至死亡。有人认为HCMV疾病的发生与否主要取决于机体免疫力的强弱〔2〕，这一点在某种程度上可用于解释HCMV感染为什么具有潜伏―激活的特点。各种研究证实HCMV是免疫抑制或免疫缺陷病人机会感染中最常见的病原之一。
2 SLE免疫抑制治疗的特性
SLE是一种累及多系统和脏器的全身结缔组织疾病，具有自身免疫性的特点，再加上治疗上多应用糖皮质激素(glucocorticoids，GS)和细胞毒药物如环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)等，致使SLE患者的免疫力明显受抑，临床上极易合并细菌、真菌、原虫和病毒等各种感染。感染是导致SLE患者死亡的重要原因〔3〕。SLE治疗过程中常使用的免疫抑制药物包括GS和细胞毒药物。
2.1 糖皮质激素(GS)：符合药理学剂量的GS具有抗炎症反应和免疫抑制的双重作用，GS是通过广泛影响淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的分布和功能来发挥其作用的，因而接受GS治疗的SLE患者因细胞免疫功能受抑而易发生HCMV感染，其感染发生率与GS的剂量、疗程及用法有关：强的松每日剂量20～40 mg，持续4～6周以上，则感染率增加；若采用隔日疗法，发生感染的危险性显著降低〔3〕。
2.2 细胞毒药物：细胞毒药物均能因为抑制细胞增生而破坏机体对病原体的防御能力，这主要是由于这些药物对吞噬细胞和淋巴细胞的功能和数量都能产生重大影响〔3〕。在治疗SLE患者时，细胞毒药物常与GS联合使用。研究发现，细胞毒药物联合GS的每日疗法(两药每日均使用，各自剂量较单用时减少)，感染发生率及病原体类型与单用大剂量GS治疗相同；细胞毒药物单独使用或同时给予GS隔日疗法，则各种感染并发症显著减低〔3〕。虽然采用CYC冲击疗法的SLE患者的感染发生率与接受CYC每日疗法的SLE患者相似，但对于狼疮肾病患者来说，由于冲击疗法与每日疗法相比具有相同的疗效而对泌尿生殖器官的毒性却较小，故狼疮肾病患者宜采用冲击疗法〔3〕。
3 SLE患者HCMV感染的临床表现
HCMV疾病的易患人群主要包括艾滋病患者、器官移植病人、恶性肿瘤患者、接受免疫抑制治疗的SLE患者虽然也被列为易患人群，但有关这方面的研究相对较少。SLE患者中的HCMV感染可以累及全身多系统和脏器，表现为各种临床综合征如播散性HCMV感染(发热、视力减退和皮肤溃疡)〔4〕、单核细胞增多症伴肝功异常〔5〕、血小板减少症〔6〕、HCMV肺炎伴发肺出血〔7〕、HCMV间质性肺炎〔8〕、中枢神经系统感染〔3〕、肾上腺功能不全〔9〕、视网膜炎〔10〕、直肠损伤〔11〕。此外，还有同时合并卡氏肺囊虫、HCMV和沙门氏菌感染的情况〔12〕。
4 诊断
4.1 临床诊断
临床上诊断SLE患者合并的HCMV感染十分困难，其原因有三〔3〕：①HCMV感染的表现与SLE疾病本身的表现有时从临床上难以区别。②免疫抑制治疗可能会掩盖感染征象(发热和炎症的局部表现等)。③免疫抑制病人伴发感染的病原谱很广。尽管如此，临床资料还是为诊断提供了一些线索。
首先，HCMV感染和SLE各自临床特征出现的概率即有助于判断SLE患者是否合并了HCMV感染(见表1)〔5〕。
表1 HCMV感染和SLE临床特征出现概率
体征及症状 HCMV(%) SLE(%)
肌痛 13 95
颊部皮疹 0 50
非典型淋巴细胞增多症 90 0
抗核抗体滴度 50 95
抗自身双链DNA抗体 0 70
抗CMV-IgM滴度 100 0
其次，在SLE病情平稳时突然出现病情恶化，要考虑到合并HCMV感染的可能，但首先要对SLE患者是否转入活动期进行评分，以除外SLE活动的可能。HCMV感染和SLE均可引起发热，但68%的感染性发热伴有寒战，而伴有寒战的非感染性发热只占27%，借此可在一定程度上加以区别〔3〕。在SLE活动期加强免疫抑制治疗时也要注意伴发感染的可能〔3〕。
另外，虽然SLE和HCMV感染均可引起细胞免疫异常，但各有特点，SLE患者因Ts细胞受抑制而引起TH/TS比值上升，HCMV感染时因细胞免疫反应降低而致TH/TS比值降低。SLE的肺部病变和HCMV肺炎在X线上均可表现为弥散性肺浸润，但若同时伴有肺外表现如皮肤血管炎或肾小球肾病则有助于除外HCMV肺炎〔3〕。
4.2 实验室诊断
单纯根据临床资料尚不能确诊HCMV感染，需要实验室检查加以证实，下面就主要的实验室诊断方法加以介绍。
4.2.1 病毒分离：包括传统的病毒分离及快速培养两种方法。传统的病毒分离技术条件要求高、敏感性受到许多因素的影响、费时(实验操作时间约1～6周，出现细胞病变的平均时间为2～3周)，达不到早期快速诊断的目的。快速培养是采用短时间(20～72小时)培养之后用特异性单克隆抗体(monoclonal antibodies,MAbs)检测培养细胞中病毒抗原的方法，多用于尿及支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage,BAL)中HCMV抗原的检测，其敏感性与传统病毒分离相比为60%～95%。此方法不适合血标本的检测，其在活动性HCMV感染病人中的阳性率仅为27%～73%〔13〕。
4.2.2 病毒抗原检测：分为HCMV抗原血症检测及组织(包括BAL)中的HCMV抗原检测。当机体感染HCMV后，可在外周血白细胞中检测到HCMV抗原，称为HCMV抗原血症。目前HCMV抗原血症已被公认为活动性HCMV感染的标志。HCMV抗原血症可在活动性HCMV感染出现症状前的几天至一周出现阳性，其敏感性及特异性均高，具有快速、简便的特点，在取得标本后的5小时内即可完成，不需特殊仪器设备，并可定量分析，通过对抗原血症水平的动态观察以监测HCMV疾病的发生、发展及预后，及时调整免疫抑制剂的用量，指导抗病毒治疗，观察疗效，分析是否有耐药等〔13〕。应用MAbs进行免疫组织化学检查的敏感性高，可用于HCMV肺炎、肝炎和HCMV胃肠道疾病的诊断〔14〕。确诊HCMV肺炎需要满足以下条件：活检发现巨细胞包涵体或者免疫组织化学染色检查证实HCMV抗原的存在并伴有组织坏死或炎症；除外其他病原体〔3〕。
4.2.3 聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)：PCR可用于检测临床多种标本中的HCMV-DNA或mRNA，所要求的标本量很小，敏感性高，具有简便快速的特点，4～6小时即可出结果。PCR在用于监测免疫抑制病人的HCMV感染时，其敏感性高于病毒分离和抗原血症检测，PCR阴性对HCMV疾病排除率高，但PCR阳性对HCMV疾病的预测性相对较低〔15〕。外周血中的白细胞或血浆、血清均可用于HCMV PCR的检测，以前者报道的较多，但近年来的研究认为血浆和血清更适合用于活动性HCMV感染的诊断〔15〕。血清巢式PCR适合那些因白细胞过少难以行抗原血症检测的病人，而且血清能长期冻存，故可用于回顾性诊断〔16〕。逆转录PCR主要是通过检测白细胞中HCMV的IEmRNA和晚期mRNA来诊断活动性HCMV感染，然而其对HCMV疾病的预测性较差〔15〕。
普通PCR不能区别潜伏性感染与活动性感染，PCR的高度敏感性还会导致假阳性的发生，由于不同HCMV株基因变异性的存在，PCR也会出现假阴性〔13〕。PCR花费相对较高，尚未标准化，有待进一步完善。
4.2.4 血清学诊断方法：血清学诊断方法只是为HCMV感染提供间接的证据。由于SLE患者存在免疫异常，因而血清学检测结果可靠性较差，此外，由于商品化的试剂盒中所采用的HCMV抗原尚未标准化，因而经常导致检测结果的不一致性〔17〕。尽管如此，由于该诊断方法省时、经济、安全而且可以完全自动化，再加上重组HCMV抗原的应用可以提高其特异性和敏感性，因而其应用范围仍然很广泛〔17〕。HCMV原发感染后，IgM和IgG抗体相继出现，一般在感染后的2～4周才可检测到，故不适用于早期诊断。HCMV继发感染时，可有IgG抗体滴度的显著增高，但IgM抗体一般检测不到〔18〕。低亲和力的IgG抗体提示原发感染，而高亲和力的IgG抗体提示继发感染〔17〕。有研究表明，IgG抗体出现的越晚，则病毒抗原血症水平越高，HCMV疾病的发生率也越高〔13〕。
5 HCMV感染的治疗和预防
5.1 治疗：目前用于治疗HCMV疾病的抗病毒药物主要包括更昔洛韦(ganciclovir，GCV)和磷甲酸(foscarnet)〔2〕。GCV是核苷酸类似物，在治疗HCMV感染所致的视网膜炎、肺炎和胃肠道疾病时，其疗效属中等水平，治疗分为诱导期和维持期两个阶段，GCV的副作用主要表现为骨髓抑制〔2〕。磷甲酸是HCMV DNA多聚酶的抑制剂，与GCV相比，其主要优势表现为无骨髓抑制作用，对耐GCV的HCMV株有效，但其肾毒性妨碍了它在狼疮肾病患者中的应用〔2〕。另外，静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)由于含有高滴度的抗HCMV的特异性抗体而广泛用于HCMV感染的治疗。文献中也有将GCV与IVIG联用的报道〔3〕。此外，还有应用草药治疗HCMV感染的研究〔19〕。
为了避免每日静脉注射用药，口服GCV及缓释型GCV眼内置入法是富有吸引力的研究方向，一些新的抗病毒药物如Cidofovir(HPMPC)、Lobucovir等也在探索之中。
5.2 预防：预防HCMV感染的方法主要包括以下几种〔2〕：①对器官及血液制品进行HCMV的筛查，血清抗体阴性者才可入选。②对血液制品进行离心或过滤以去除含有HCMV的白细胞。③抗病毒药物预防，包括阿昔洛韦(acyclovir)、GCV以及IVIG和GCV的联用等。④被动和主动免疫：被动免疫是通过给病人输注抗HCMV的IVIG发挥预防作用；主动免疫是通过接种HCMV的减毒活疫苗发挥保护作用。
作者单位：100045北京儿童医院儿科研究所
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