基因治疗的故事

基因治疗的基本原理来源于人类对自身遗传机制的了解。基因作为机体内的遗传单位，不仅可以决定我们的相貌、高矮，并且它的异常变化将会不可避免的导致各种疾病。某些缺陷基因可能会对遗传给他们的后代，例如血友病，而有些则不能。基因治疗的提出最初是针对单基因缺陷的遗传疾病，目的在于用一个正常的基因来代替缺陷基因或者来补救缺陷基因的致病因素。

美国医生马丁·克莱恩闯入禁区 （马丁·克莱恩的诺贝尔之梦）

加州大学洛杉矶分校的马丁·克莱恩教授已经在医学界取得了相当显著的成就，但是他一心希望能够攀登基因治疗领域的顶峰，摘得诺贝尔奖桂冠。为此，他忘我地投入研究工作中。

1980年7月10日，血液研究所主任马丁·克莱恩在以色列为B-地中海贫血病人莫达克进行了世界首例基因治疗的尝试，接着他飞抵意大利为另一位同样的病人阿德拉洛塔进行这种治疗。

克莱恩未征得美国国立卫生研究院的批准擅自改动了治疗方案，并因此受到学术界和舆论界的强烈谴责，《洛杉矶报》更将其作为丑闻向美国公众报道。

1981年5月21日，国立卫生研究院特别委员会在报告中宣布，克莱恩违反了条例，应该受到处分。从此，克莱恩便从临床研究领域消失了。

（更详细的报道提到克莱恩被美国国立卫生研究院终止了科研基金，并且规定再申请科研基因时必须做出专门的书面保证，恪守研究守则。幸运的是克莱恩没有触犯当时的法律，未受到更加严厉的制裁。若干年之后，克莱恩又重新取得科研基金，并且保持着相当先进的研究水准。《基因治疗基础与临床》）

克莱恩事件在医学界触发了很多人的意见，他们认为基因疗法还不成熟，在进入临床之前必须做更多的工作。公众对基因重组的技术极为敏感，事实上，在1989年之前，医学界对人的基因疗法形成禁令。直到当年5月，罗森伯格等人谨慎地将一种对人体危害极小的标记基因转移细胞成功地输入人体后才有所改观。（1989年首次进行人类基因标记）

（1990）泡泡孩子-- 德茜尔瓦的梦想（悲喜剧）

德茜尔瓦从小只能生活在特殊的病房里，在这里，所有的医生和护士都非常小心翼翼，刚刚四岁的德茜尔瓦只能望着病房外的郁金香静静地开放，也许她的一生也将象这些美丽的花儿一样，静悄悄地度过。

医生告诉德茜尔瓦的父母，可爱的小女孩天生缺乏一种腺苷脱氨酶，因而免疫功能极其脆弱，或许一次普通的感冒就能夺走她幼小的生命，所以，德茜尔瓦只能这样待在特级病房内，甚至连空气都必须经过特殊的处理，因此，可怜的德茜尔瓦被称做"泡泡女孩"。

尽管当时刚刚出现了一种药物可以用来缓解小德茜尔瓦的症状，但是，这样的治疗并不能令她的父母放心。最终，医生告诉他们或许基因治疗可以解决这个难题。从原理上来说，德茜尔瓦的病是因为一种酶的基因发生突变引起的，如果能够用正常的基因来替换失效的基因，应该可以在她体内重新产生这种至关重要的酶。这样，小德茜尔瓦就有可能走出泡泡，到大自然中自由地呼吸新鲜空气。

德茜尔瓦的父母经过反复的考虑，终于决定让德茜尔瓦接受基因治疗的试验，毕竟，这是唯一有可能让她享受生活的自由快乐的办法，尽管在当时这仍然被视为医学界的危险区域。

9月14日，科学家们（安德森Anderson 布雷兹 Blaise 和 考佛Culver）采集了德茜尔瓦的血液样品，从中分离出一些白细胞，并把经过基因工程改造，含有正常腺苷脱氨酶基因的病毒注入这些白细胞，然后又输回德茜尔瓦的体内。

手术结果显示较为满意，但是，医生仍然给德茜尔瓦开了治疗药物，因为，谁也无法肯定地回答基因治疗究竟能否保证德茜尔瓦永远安全。现在德西尔瓦能够制造ADA正常量的25%，获得更正的细胞数量并不多。安德森说："我们被残酷地唤醒，将基因注入细胞比我们想象的要难得多。并且即使进入细胞，基因在几天或几周后就被排斥了。"因此，在两年的时间里，基因治疗反复了十几次，德西尔瓦的症状得到缓解，但尚未治愈。

即使是这样，德茜尔瓦的父母仍然感到非常欣慰，他们将女儿送到公立学校读书，这样，德茜尔瓦就跟同龄人一样，能够自在地游戏甚至参加体育比赛了。德茜尔瓦最喜欢骑着自己鲜艳的蓝色自行车在克利夫兰郊外的林荫道上兜风，甚至还打算参加学校的越野赛跑队，她仍然保持每天服用一定剂量的药物，除此之外，她和别的伙伴们完全一样。

令人感到困惑的是，在本书筹划期间，据中央电视台报道，美国马里兰州的国立卫生研究院在99年底（12月9日）召集一批科学家，研讨"一位接受基因治疗的孩子的死因。"我们不敢肯定，德德茜尔瓦是否是不幸的牺牲者，即使真的悲剧发生，对于她的死因也持谨慎态度。基因治疗毕竟刚刚起步，类似德西尔瓦这样的"泡泡孩子"们仍然期待着享受健康生活的幸福。

基因疗法开创了一个崭新的医疗科学时期，在这个时期，医生们不仅能够修复损伤的器官，甚至还能修复残缺的基因。通过注射正常的DNA，能治疗甚至治愈癌症和心脏病等顽疾。

就在德西尔瓦成为第一个受益者之后，基因治疗的实验开始在世界上最权威的各医学研究单位重新恢复了研究。其中，复旦大学的薛京伦教授等人率先在中国开展用基因疗法治疗血友病的研究，并成功地完成世界上首例基因治疗血友病的试验。

复旦大学世界第二例基因治疗

考佛的研究小组在ADA基因治疗取得成功后又开始考虑用类似的办法来治疗癌症

与ADA缺乏症的基因治疗方案不同，癌症基因疗法的思路更加精妙，科学家们已经找到治疗单疱疹病毒的药物，这种被称为二羟丙氧甲基鸟嘌呤的药物简称GCＶ，疱疹病毒所特有的一个叫"胸腺嘧啶激酶"的基因HS-tk能够将GCV激活变成毒药，在细胞复制DNA时将细胞杀死。

因此，考佛准备将HS-tk基因克隆并转移到癌细胞里。当癌细胞表达出这个蛋白质后，就会被GCV杀死。

考佛首先用脑瘤细胞进行了试验。脑瘤患者的死亡率很高。脑瘤组织在大脑中是免疫上相对独立的一个区域，脑瘤细胞也是唯一大量合成DNA的细胞。因此，选用脑瘤作为这种疗法的第一个治疗对象是合理的。

研究人员首先把HS-tk的基因转移到脑瘤组织里，然后把转基因的脑瘤组织移植到小鼠脑里。用不表达HS-tk基因的脑瘤组织作对照。结果发现，5周后15只对照小鼠全部发生脑瘤。如果一致的脑瘤组织可以表达HS-tk的话，用GCV处理可以抑制脑瘤发生。2周后，15只小鼠都没有发现明显的肿瘤组织。5周后，15只小鼠里只有2只出现肿瘤。

考佛还发现，肿瘤细胞里只要有一部分癌细胞表达HS-tk基因，GCV就可以杀死全部细胞，包括没有转基因的癌细胞。如果50%的细胞表达HS-tk，5周后，15只小鼠里只有1只发展出脑瘤。如果10%的细胞表达HS-tk，5周后15只小鼠里有6只形成脑瘤。这种现象的机理仍然是个谜，但它的存在使考佛对自己提出的癌症基因疗法更加具有信心。在实际操作中显然不可能把全部癌细胞都转化成表达HS-tk的，因此，部分细胞转化可以使全部爱组织被杀死的现象对基因疗法的成功实在太重要了。

通过转基因肿瘤的移植得到这些令人鼓舞的结果后，考佛领导他的小组开始对体内的肿瘤进行基因治疗。他们用能够连续产生重组病毒的鼠成纤维细胞作为转基因源，来尽可能的使体内的癌细胞被转化，开始产生HS-tk。结果同样令人鼓舞，首批试验的14只大鼠中有11只的肿瘤受到抑制。

这种通过想癌细胞转移基因来抑制癌细胞的方法已经开始在人体的临床试验，有多种癌症都可以通过这种方法来治疗。随着基因工程技术在医疗领域的深入应用，人类攻克癌症的日子已经为期不远了。

（1995年，106个方案。）

（到1998年5月15日，共计2557名患者接受了基因治疗。目前国际上已经有近400个基因治疗方案处于研究或临床试验阶段。）

截止1998年年底，世界范围内已有373个临床方案被实施，累计3134人接受了基因转移试验。

病毒可把基因送到细胞内

用开关控制腺病毒相关病毒

病毒媒介还不够理想

即刻修复基因缺陷的嵌合体整复术

基因治疗的前景展望

用海绵施行基因治疗

1994年美国科学家用经过修饰过的腺病毒为载体，成功地将治疗遗传性囊性纤维化病的正常基因cfdr转入患者肺组织中。这种直接往人体组织细胞中转移基因治疗的治病方法叫做体内基因治疗。

基因治疗的问题

领导该项实验的哈佛医学院研究员容汉斯说，病人的死因与基因疗法无关，是由一连串悲剧性偶然原因造成。但因为该院没有按联邦法律规定向国家医疗研究所提交死亡报告，同时无法获得同类实验的资料，美国有关部门官员对容汉斯的说法未置可否。

2000年1月，美国食品和药物管理部门调查发现，宾夕法尼亚州大学的基因疗法出现不少差错。1名18岁青年格尔辛格天生内分泌失调，肝脏无法正常产生氨（鸟氨酸转氨甲酰酶不足症），医生在他体内注入的正常基因引起排斥反应，导致肝脏功能衰竭死亡。他是美国首位已知死于基因疗法的人。

消息传出后，美国各新闻媒体反响强烈。美国监察基因疗法部门已收到近700宗基因疗法实验中发生的事故报告，包括病人发高烧、血压骤降、血栓不正常等症状，与格尔辛格死亡症状相似。

这期间，孟斐斯一家儿童医院又出现一桩疑案。2000年2月，一名患有脑瘤的幼儿在接受基因治疗时，被怀疑染上了艾滋病病毒。此事更是引发了舆论的极大关注。

2000年3月，美国食品和药物管理部门颁布新法令，对基因治疗进行严格管理。国立卫生研究院也强调从事基因治疗的机构必须对自愿进行试验的患者讲清楚基因疗法的副作用，在进行试验治疗的过程中，也要严格遵守政府规定和行业操作程序。这意味着，基因治疗并非行不通，鉴于目前人类有许多疾病利用传统方法根本难以治疗。基因疗法被看作一种极具潜力的治疗手段，随着技术的不断进步，基因疗法将会取得更大的进展，并得以广泛应用。

美国休斯敦伯勒医学院的教授艾思杜奥多说："我想说的是，现在我们只是完成了一本巨著的第一章，我们有了前言，有了符合现实的希望以及激情。我们正看到了第一章的结尾并开始撰写第二章，这一回应该具有了更加现实的希望。"

近日，美国有关基因治疗的新成果也在不断传出，费城儿童医院的医生在用基因疗法防治艾滋病方面取得了重大突破。他们利用一感染艾滋病毒的人体细胞进行试验，采用他们的新方法可以阻止有病基因的扩散，并能使致病基因感染减少80-90%。

科学在日益昌明，相信基因疗法也会给人类带来更多的福音。　　

基因疗法的未来

基因疗法不仅可以用于治疗癌症、肿瘤等疾病杀手，并且还可能改变人类生活的方方面面。

美国康奈尔大学的罗纳德·克里斯托尔博士等人，在最新一期《临床调查杂志》上发表报告说，他们通过向实验鼠体内注入基因，迫使处于休眠状态的毛囊转入生长阶段，从而帮助实验鼠长出新的毛发。成年实验鼠的毛囊处於正常的休眠状态，不再大量长出新的毛发。研究人员把实验鼠背部的黑色毛发染成金黄色，然后用病毒为载体，把一种外号为"桑尼克刺猬"的基因注入实验鼠体内，这种基因对发育有重要作用。几天后，实验鼠背部便长出一束束新的黑色毛发，显然其毛囊又回到了活跃的生长阶段。

这一成果预示人类将有可能改变遗传性秃顶，聪明者也许不必再"绝顶"。甚至智力有缺陷的人也将会重新面对人生。

华裔科学家钱卓培育出聪明老鼠

美国普林斯顿大学的华裔科学家钱卓领导的研究小组9月1日宣布，他们通过移植NR2B基因成功地培育出一批聪明的老鼠。有关方面认为，这项研究意味着人类也可能借此生育出智商较高的婴儿，以及研制治疗记忆力丧失及老年痴呆症的药物。

这批老鼠经过各项测验证明比其他老鼠聪明，它们辨识事物快而且记忆事物的时间长。研究证明，被称为NR2B的基因对控制脑部联想力和辨识能力起关键作用。研究人员认为，聪明老鼠记忆力和辨识能力增强的原因在于其拥有两份NR2B基因。研究人员将聪明老鼠命名为"杜奇"。有关专家认为，该研究表明，哺乳动物的智商和记忆力有可能通过基因工程得以改善。NR2B基因能够引导产生有助于头脑联想力和辨识事物之间关系的神经蛋白质NMDA。包括人类在内的所有哺乳动物都有NR2B基因，正常情况下，人进入中年记忆力和学习能力开始减退，特别是患有老年痴呆症的病人，他们的NR2B基因均变得不活跃。据说，聪明的杜奇鼠进入老年期后，其所具有的NR2B基因仍然表现活跃，甚至可以繁衍后代。这项研究成果发表在《自然》杂志上，已经引起了分子生物学界和医学界的高度重视。业内人士认为，尽管对人类进行类似实验还有诸如基因改良等很多问题需要解决，但NR2B能够提高学习能力的功能已经明确，制药商会很快研制出能够增进脑部基因活动的药物。

白血病基因治疗获突破

《香港大公报》1999年8月16日

上海第二医科大学附属上海血液学研究所以陈赛娟、陈国强、沈志祥、陈竺教授为首的研究组在白血病分化、凋亡基础理论和临床基因治疗研究领域获得重大突破，使中国白血病新型治疗研究整体水平跃入世界领先地位。这个研究组人员最近首次在国际上发现一百多条关键基因，并建立了诱导癌细胞分化的分子调控网络。这个研究小组还发现，用三氧化二砷药物治疗早幼粒白血病，能取得比维甲酸药物更长的缓解期。他们用分子生物学方法，揭示了三氧化二砷是通过调变白血病相关基因蛋白产物导致恶性细胞凋亡及部分分化而缓解病情的。陈赛娟等的论文已被国际著名杂志《血液》正式接受发表。

美科学家研究基因疗法治癌症

《科学时报》1999年8月18日

遗传学家新近找到了一种巧妙的方法用来修补那些引发镰状细胞性贫血的突变基因。美国普林斯顿大学的 J·弗雷斯科和他的同事们设计了一种DNA链。研究人员在试验中将 DNA链与可能产生突变的球蛋白基因相连，当将其暴露在-定剂量的放射线下时，一种捆绑在 DNA链上的名为补骨脂素的化学物质将对产生突变的基因进行攻击，并触发这种DNA的修补酶对其进行修理。迄今为止，仅仅在实验室中对一些 DNA的片段进行过这种试验，但是弗雷斯科希望有一天可以将这种技术应用于对癌症患者的临床试验。利用这种新方法，将有可能对血干细胞进行治疗。

用基因疗法治疗肌肉萎缩

《北京日报》1999年8月13日

澳大利亚科学家研究出一种基因疗法，他们将一种基因进行改造，使之能产生一种名为"类胰岛素生长因子"的激素，这种激素能促进肌肉的生长。科学家表示，注射IGF－1基因，不仅可望用于治疗因衰老、伤病引起的肌肉萎缩和损伤，还有可能用于促进心肌生长，治疗心脏病。他们乐观地认为，这种基因疗法将来甚至有可能代替心脏移植手术。

肿瘤的基因治疗方法进一步改进

在肿瘤的基因治疗中，主要采用的是阻遏物编码基因、致免疫蛋白和多药抗性基因。治疗方法的改进主要表现在技术更趋娴熟、传递载体更趋多样化。目前已进入在肿瘤治疗中更广泛地应用基因治疗技术的时期。国际肿瘤研究所的研究人员试验将MDR1基因插入乳腺癌患者干细胞，结果MDR1基因整合到所有测试患者的白细胞中。由此进一步证实经MDR1基因修饰的干细胞进入到骨髓中。至此，所有的原理证明实验已经很能说明问题了。但是，在实际应用的过程中，还将面临许多严峻的考验。

未来可能实现的几种基因疗法

专家们认为，以下几种基因疗法在不久的将来可能实现：

未来的器官工厂

人体中每个细胞几乎都含有制造一个完整人体的指令，但这些指令在多是不发挥作用的。细胞真正可能变成各种器官的时候是在妊娠的早期，即所谓的干细胞开始分化时期。多数疾病都会涉及到健康细胞的死亡，比如，阿尔茨海默氏病会出现脑细胞死亡，心脏病会出现心脏细胞死亡，糖尿病则会使胰腺细胞死亡等。如果医生们能够分离出干细胞并控制其发充，他们也许就能给患者移植健康的组织。美国威斯康星大学的科学家们成功地分离出了干细胞，并使它们发育成神经细胞、消化道细胞、肌肉细胞和骨骼细胞。如果能把体细胞调整到原始的未发育状态，医生们就可以获得从干细胞中取得的同样优势－－创造各种健康身体组织，并治愈疾病。这也许将成为真正的"特效疗法"。

老化器官的兴奋剂

八年前，科学家发现，当组织细胞复制时，这些细胞染色体的尖端都会缩短，直到细胞彻底停止分裂。这一刻被称作海弗利克极限。细胞经过50次复制后就会达到这一极限，这也许是老化的关键。 自发现这一极限后，科学家们一直在设法重新激活能够加长染色体尖端（称作端粒〕的酶。美国加利福尼亚门洛帕克市杰龙公司的安德烈亚博德纳尔和同事们激活了端粒酶，在培养基中加长了端粒，并使细胞的寿命延长到海弗利克极限之后至少20次分裂。与此同时，杰龙公司又创造了重组胚胎干细胞（这种细胞可转变为任何一种细胞）的端粒，从而使器官只经过一次注射就恢复活力在理论上成为可能。

各类疾病基因治疗的市场机会

金药网1999年10月14日

据分析，到2008年，基因治疗药的全球市场销售额将达480万美元。在开发中的基因治疗产品主要是针对癌症，其次着重于HIV、心血管疾病、囊性纤维化、A型血友病、及高歇氏病。目前进行的基因治疗临床试验有60%以上是针对癌症的。4个主要适应症为乳腺癌、结肠癌、肺癌及前列腺癌，这些癌症的患者占全世界癌症患者总数的53%以上。预计用于心血管疾病的基因治疗部分增长最快，因为临床试验得到了良好数据。用于艾滋病及艾滋病相关药物的基因治疗研究可获得21.3亿美元经费。用于艾滋病的基因治疗产品估计要到2004年以后才能问世。估计到2008年，销售额将达1.42亿美元。