组胺受体阻断药

第二十七章 组胺受体阻断药

第一节 H₁ 受体阻断药

苯海拉明（ diphenhydramine ）、异丙嗪（ promethazine ，非那根） 、曲吡那敏等

[ 作用 ] ： 1. 抗外周组胺 H₁ 受体效应 2. 中枢作用：镇静、嗜睡、抗晕、镇吐

3. 其他 抗乙酰胆碱、局麻作用和奎尼丁样作用。

[ 临床应用 ] ： 1. 变态反应性疾病 2. 晕动病及呕吐

[ 不良反应 ] ：镇静、嗜睡、乏力等

第二节 H₂ 受体阻断药

西咪替丁（ cimetidine ）、雷尼替丁（ ranitidine ）、法莫替丁（ famotidine ）、尼扎替丁（ nizatidine ）

[ 作用 ] ：竞争性拮抗 H₂ 受体，抑制组胺及其他原因引起的胃酸分泌。其中，法莫替丁作用最强。

[ 应用 ]: 1. 消化性溃疡 2. 卓 - 艾综合征 3. 反流性食管炎

[ 不良反应 ] ：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁长期使用耐受良好。

西咪替丁不良反应相对较多，如： 1. 长期服用，可抑制二氢睾丸素与受体结合，造成男性性功能障碍。 2. 可抑制细胞色素 P-450 肝药酶活性

第二十九章 肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素是由肾上皮质分泌的一类激素，包括盐皮质激素（ MCS ）、糖皮质激素（ GCS ）和性激素（ SH ）三类。

第一节 糖皮质激素（ Glucocorticoids,GCS ）

GCS 在剂量和浓度不同时产生的作用不同；不仅有量的差别，而且有质的差别。小剂量或生理水平时，主要产生生理作用，大剂量或高浓度超生理水平时，则产生药理作用。

[ 生理作用 ]

1 、糖代谢：促进糖原异生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和无氧酵解，而使血糖来路增加，去路减少，升高血糖。

2 、蛋白质代谢：促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。 GCS 可提高蛋白分解酶的活性，促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等）中蛋白质分解，并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。

3 、促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。

4 、水盐代谢：有弱的 MCS 样作用，保钠排钾。引起低血钙，也能增加肾小球滤过率和拮抗 ADH 的利尿作用。

[ 药理作用 ] 大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。

1 、抗炎作用： GCS 有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期， GCS 抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。

抗炎作用机制： GCS 扩散进入胞浆内，并与 GR ― Hsp 结合。同时 Hsp 被分离。 GCS 和 GR 复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的 GRE 结，增加抗炎细胞因子基因转录，与 nGRE 结合。抑制致炎因子的基因转录，而产生抗炎作用。

1 ）诱导抗炎因子的合成。

（ 1 ）诱导脂皮素的合成，抑制 PA2 活性而减少 PGs 和 LTs 的生成。

（ 2 ）诱导 ACE 合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。

（ 3 ）诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。

（ 4 ）诱导 IL-10 的合成，而抑制 M φ分泌 IL-1 ， IL-2 ， IL-8 ， TNF 等致炎因子。

2 ）抑制炎性因子的合成。

（ 1 ）抑制 ILs （ IL-1 ， IL-3 ， IL-2 ， IL-5 ， IL-6 ， IL-8 ）及 TNF α .GM-CSF 的合成分泌。

（2） 抑制 M Φ中 NOS 的活性而减少炎性因子 NO 的合成。

（3） 基因转录水平上抑制 ELAM-1 和 ICAM-1 等粘附分子的表达。

3） 诱导炎性细胞的凋亡。

4） 收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。

5） 抑制单核细胞、中性白细胞和 M Φ向炎症部们的募集和吞噬功能。

2 、免疫抑制作用： GCS 抑制 M Φ对抗原的吞噬和处理；促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量；小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。

3 ．抗休克作用：

1) GCS 可直接扩张痉挛状态的血管，又能降低血管对 CA 类的敏感性，而改善微循环，改善或纠正休克。

2) 稳定溶酶体膜而减少 MDF 的生成，加强心肌收缩力。

3) 抗毒作用， GCS 本身为应激激素，可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力，而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。

4） 解热作用： GCS 可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。

4、 其它作用

1） 与造血系统： GCS 刺激骨髓造血功能。使红细胞、 Hb 、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。

2 ） CNS: GCS 兴奋 CNS 。出现兴奋、激动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫。

3） 消化系统： GCS 促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。

[ 体内过程 ] GCS 口服注射均易吸收。药物 BPCR 达 90% ，药物在肿中代谢，主要为 C4-5 双键还原为单键和 C3 酮基还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿排泄。值得注意的是，可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙（氢化泼尼松）后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外，肝药酶诱导剂可加速 GCS 的代谢而减弱其作用。

[ 临床应用 ]

1 、替代疗法：用于急慢性肾上腺皮质功不全，垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。

2 、严重急性感染或炎症。

1 ）严重急性感染，对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍 GCS ，利用其抗炎、抗毒作用，可缓解症状，帮助病人度过危险期。对病毒性感染，一般不用 GCS ，水痘和带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙脑患者用后可缓解症状。

2） 防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。用 GCS 后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、除上述作用外，尚可产生消炎止痛作用。

3 、自身免疫性和过敏性疾病

1 ）自身免疫性疾病： GCS 对风湿热，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用，可抑制排斥反应。

2 ）过敏性疾病： GCS 对荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。

4 、治疗休克：对感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克，对心原性休克和低血容量性休克也有效。

5 、血液系统疾病：对急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性紫癜等也能明显缓解，但需长期大剂量用药。

6、 皮肤病：对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎，可局部外用，但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。

7、 恶性肿瘤：恶性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。

[ 不良反应 ]

1、 长期大量应引起的不良反应。

1） 皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为 GCS 使代谢紊乱所致。

2） 诱发或加重感染。

3） 诱发或加重溃疡病。

4） 诱发高血压和动脉硬化。

5） 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。

6 ）诱发精神病和癫痫。

2、 停药反应

1） 肾上腺皮质萎缩或功能不全。

当久用 GCS 后，可致皮质萎缩。突然停药后，如遇到应激状态，可因体内缺乏 GCS 而引发肾上腺危象发生。

2） 反跳现象。

[ 禁忌证 ]

一般说来。下列为 GCS 的禁忌证。骨折、重度高血压、活动性溃疡病、糖尿病、创伤、妊娠等。

[ 用法和用量 ]

1、 大剂量突击疗法，用于急症。如严重感染和休克。

2、 一般剂量长期疗法，用于自身免疫性、过敏性病。

3、 小剂量替代疗法。

4、 隔日疗法。

第二节 促皮质素和皮质激素抑制药

一、促皮质素（ ACTH ）

用于 GCS 停药前后，促进肾上腺皮质功能的恢复。也用于垂体前叶―肾上腺皮质功能的鉴别诊断。

二、皮质激素抑制药。

米托坦：选择性破坏肾上腺皮质束状带而减少 GCS 分泌，用于不能手术的皮质癌及术后治疗。美替拉酮：能抑制氢化可的松的生成。用于皮质癌，氢可过多症及垂体功能测试。

第三节 盐皮质激素 （ MCS ）

醛固酮和去氧皮质酮：保钠排钾。主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症