抗菌药物概论

 

第三十四章    抗菌药物概论

第一节   抗菌药物与化学疗法

一、            常用术语

1、 抗菌药：对病原菌有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的药物。仅抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物为抑菌药。不仅抑制病原菌的生长繁殖，而且具有杀灭作用的药物为杀菌药。

2、 抗菌谱：抗菌药的抗菌范围。又分为窄谱抗菌药和广谱抗菌药。前者仅对单一菌种或一属细菌有效，后者不仅作用于 G⁺ 、 G ^― 细菌，且对衣原体、支原体、立克次体等也有抑制作用。

3、 抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。常以最低抑菌浓度（ MIC ）及最低杀菌浓度（ MBC ）表示。 MIC 指在体外试验中能抑制培养基内细菌生长的最低浓度； MBC 指能杀灭培养基内细菌的最低浓度

4、 化疗指数：动物的半数致死量与治疗病原体感染动物的半数有效量之比，即 LD₅₀ /ED₅₀ 。

5、 耐药性：长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。

二、            机体、病原体、化疗药物之间的关系

对于疾病的发生、发展和转归，病原体无疑起着重要作用，同时机体的免疫状态和防御功能也至关重要，当机体的防御功能占主导地位时，就能战胜病原体，使其不能致病或促进康复，属于内在因素，而化疗药物则是外在因素，为机体彻底消灭病原体

和促进痊愈创造有力条件。但也必须注意化疗药的不良反应及耐药性的问题。

第二节       抗菌药物的作用机制

一、            抑制细菌胞壁的合成

细菌胞壁的基础成分是胞壁粘肽，是由 N- 乙酰葡萄糖胺和与十肽相连 N- 乙酰胞壁酸重复交叉连接而成。其生物合成始于胞浆内经胞浆膜而终于胞浆膜外，多种抗菌药可影响细菌细胞壁生物合成的不同环节。如万古霉素可以在胞浆膜上阻止 N- 乙酰葡萄糖胺和 N- 乙酰胞壁酸五肽的聚合物与五个甘氨酸结合形成十肽聚合物，或阻止此十肽聚合物转运到胞浆膜外与受体结合。青霉素类和头孢菌素类抗生素则作用于胞浆膜上的 PBP_S （青霉素结合蛋白），抑制转肽酶的转肽作用阻止 N- 乙酰葡萄糖胺和 N- 乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉连接，阻碍粘肽的合成，导致胞壁的缺损而使细菌破裂溶解死亡。

二、            影响胞浆膜的通透性

有些抗菌药可影响胞浆膜功能，如多肽类抗生素具有表面活性作用，能选择性地与 G ^― 细菌胞浆膜中的磷脂结合；而多烯类抗生素则与真菌胞浆膜上的固醇类物质结合。从而使胞浆膜通透性增加，菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。

三、            影响胞浆内生命物质的合成

（一） 抑制细菌核酸的合成

1、 影响叶酸代谢：磺胺类与甲氧苄啶可妨碍叶酸代谢，从而导致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。

2、 抑制核酸的合成：喹诺酮类使 DNA 复制受阻，导致 DNA 降解致细菌死亡；利福霉素类使转录过程受阻，阻碍 mRNA 合成。

（二） 抑制细菌蛋白质的合成

氨基苷类抗生素可影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用；四环素类可与核蛋白体 30s 亚基结合，大环内酯类、氯霉素和林可霉素可与 50s 亚基结合，从而使蛋白质合成受抑制。

第三节   细菌对抗菌药物的耐药性

一、            细菌产生灭活抗菌药的酶。如β - 内酰胺酶可使青霉素类和头孢菌素类抗生素的β - 内酰胺环水解而灭活；合成酶可使氨基苷类抗生素的化学结构发生改变，丧失其蛋白质合成的抑制作用，从而引起耐药性。

二、            细菌体内抗菌药原始靶位结构改变。如链霉素在 30s 亚基上的作用靶位 P₁₀ 蛋白质的构象变化，青霉素作用靶位 PBP_S 的改变，均使药物不易与之结合而产生耐药。

三、            细菌胞浆膜通透性发生改变。细菌可通过多种方式阻止抗菌药透过胞浆膜进入菌体内。如对四环素耐药菌株主要是由耐药质粒诱导产生的蛋白质阻塞了细胞壁的水孔，使药物无法通过。

四、            细菌代谢途径的改变。细菌对磺胺类药物的耐药多由这种途径。

第四节   抗菌药物的合理应用

一、            严格按照适应证选药。

二、            防止抗菌药不合理应用。

三、            抗菌药的预防性应用。

四、            肝肾功能障碍患者抗菌药的合理应用。

五、            抗菌药的联合应用。应十分注意抗菌药联合应用的明确指征。

第三十五章 喹诺酮类、磺胺类与其他合成抗菌药物

       1 ．喹诺酮类是 4- 喹诺酮衍生物。它们选择性抑制细菌 DNA 回旋酶，阻碍 DNA 复制而抗菌；对人体内与回旋酶相似的拓扑异构酶几无影响。细菌 DNA 回旋酶突变和膜通透性改变可产生耐药性。

萘啶酸为第一代，抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多，已经淘汰；

第二代有吡哌酸，对 G^- 杆菌作用强，对 G⁺ 菌有一定的作用，口服后尿中浓度高，主要用于尿路感染、肠道感染，不良反应较萘啶酸少；

第三代为氟喹诺酮类，有诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、司氟沙星、曲伐沙星、那氟沙星等。它们抗菌谱广而强，对 G^- 菌、 G⁺ 菌有效，其中环丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星对绿脓杆菌有效，托氟沙星、司氟沙星对厌氧菌有效，环丙沙星对军团菌、弯曲菌有效，氧氟沙星、司氟沙星对结核杆菌有效，司氟沙星对支原体、衣原体、分支杆菌作用最强。氟罗沙星在体内抗菌作用最强，环丙沙星载体外抗菌作用最强。    

    第三代为氟喹诺酮类有口服吸收好、分布广、组织内浓度高、半衰期长的特点，由肝代谢，氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星主要由肾排泄，诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星由肝、肾排泄。它们广泛用于泌尿生殖系统感染，但对于复杂的盆腔感染需与其他药物合用；对敏感菌引起的消化道感染、下呼吸道感染、骨关节感染、皮肤及软组织感染也有效。也可作为青霉素、头孢菌素的代用品。

喹诺酮类药物不良反应少而轻，常见胃肠道反应，偶见中枢兴奋、过敏反应，也可损害幼年动物的软骨和关节组织，孕妇儿童不宜用；依诺沙星、环丙沙星可抑制茶碱、口服抗凝药代谢，含金属离子的抗酸药可减少其吸收。

2 ．磺胺药是对氨基苯磺酰胺衍生物，与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶，抑制叶酸合成影响核酸合成而抗菌。其抗菌谱广对 G+ 菌、 G- 菌都有良好的 抗菌作用，对衣原体、放线菌和原虫也有效，但对立克次体、病毒无效。

磺胺药由外用、肠道用和全身用三类。后者有磺胺异恶唑、磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛等，它们口服吸收完全，血药浓度高，分布广（磺胺嘧啶可进入脑脊液），药物在肝内乙酰化灭活，由肾排泄，乙酰化的药物溶解度低，在酸性尿中更易析出结晶损伤肾脏，可加服碳酸氢钠预防。其他不良反应有恶心、呕吐、皮疹、药物热、溶血性贫血、粒细胞减少及肝损害。

用于肠道的磺胺药不易吸收，在肠道对位氨基游离发挥作用，如柳氮磺吡啶，有抗炎、抗菌作用，适于治疗溃疡性结肠炎。

外用磺胺要有磺胺米隆、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰钠，分别用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，烧伤感染、眼部感染。

3 ．甲氧苄啶（ TMP ）抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸不能生成而阻止核酸合成。 TMP 本身有很强的抗菌作用，抗菌谱与磺胺药相似，但单用细菌易耐药，与磺胺药合用双重阻断叶酸代谢，抗菌作用增强几倍至数十倍，甚至可杀菌并减少耐药菌株的发生。也可和其他抗菌药合用。 TMP 毒性低，但长期用可致四氢叶酸缺乏，需注意补充四氢叶酸。

4 ．硝基呋喃抗菌谱广，抗菌作用强，细菌不易耐药，但毒性大，可致周围神经炎。呋喃妥因口服吸收快而完全，在体内半数被破坏，半数由肾排泄，血药浓度低，主要用于敏感菌引起的尿路感染。酸化尿液可增强其抗菌作用。呋喃唑酮口服吸收少，主治肠炎、菌痢，也用于弯曲杆菌引起的溃疡病。

5 ．甲硝唑对体内外 G^{+ 、} 、 G^- 厌氧菌，肠内外阿米巴、阴道滴虫都有效。