细胞凋亡信号与线粒体膜

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细胞凋亡信号的整合主要是通过Bcl-2家族蛋白(Bcl-2familyprotem)在线粒体 膜上相互作用来实现的。Bcl-2首先由Tsujmmto等(1984)在淋巴瘤细胞中克隆，后被证明是线虫凋亡基因CED-9的同源类似物。Bcl-2家族包括近30种不同蛋白分手，其中包括7种病毒蛋白。基于功能和结构的不同，Bcl-2家族蛋白可以被进一步分成3个亚家族(Reed et al.1998，Tsulmloto et al.2000)：(1)抗凋亡蛋白家族，包括Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w、Mci-l、Al(Bfl-1)、NR-13、Boo(Div功等真核细胞蛋白以及EIB—19K、BHRF1、KS-Bcl-2、ORFl6、LMW5-HL等病毒蛋白，它们至少含有BHl、BH2两种结构域，具有抗凋亡能力;(2)促凋亡蛋白家族，促凋亡家族蛋白又进一步分为Bax亚家族(包括Bax、Bak和Bok等);(3)BH3-only亚家族，包括Bid、Bad.Bim，.Bik、Blk、Hrk(DP5)、Bnip3.BimL;~[1Noxa等蛋白，它们只含有BH3结构域，具有促凋亡能力。

抑制凋亡的信号分子如Bcl-2、Bcl-XL等大多存在于线粒体和其他细胞器 膜上，而促进细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白分子(如Bax、Bid等)大多存在于细胞浆中。在凋亡因子刺激下，促凋亡蛋白分子发生转录水平增加(如p53介导的Bax、Noxa、Puma等)和翻 译后的激活和修饰。促凋亡分子的激活还包括Bax等蛋白的构象变化和多聚化、Bid等蛋 白的印割、Bad等分子的磷酸化与去磷酸化等。有意义的是，这些变化促使促凋亡分子(如Bax、Bid等)转移至线粒体，同线粒体膜上的抑制凋亡分子Bcl-2、Bcl-XL相互作用， 或与线粒体膜上其他蛋白分子相互作用，从而调节线粒体细胞色素c和其他凋亡因子的释放。

在正常细胞中，Bid位于细胞浆中。当细胞表面的凋亡受体被活化后，活化的 caspase-8切割Bid，产生一个15kDa的C端肽段(tBid)和一个13kDa的N端肽段，tBid肽殴在其N端被豆蔻酰化(myristoylation)修饰后，便可转位到线粒体上，诱导细胞色素c释放，进而引发细胞凋亡 (LictaJ，1998，Luo etal.1998)。另外，其他caspase如caspase-3、粒酶(granzyme)以及溶酶体酶等也可以切割和活化Bid(Grossetal.1999)。另一个BH3—only蛋白Bad的功能发挥受磷酸化和去磷酸化的调节，在生长因子不存在的情况下，Bad以去磷酸化的形式存在，通过其BH3结构域可与Bcl-2或Bcl-XL蛋白形成异二聚体，从而拮抗它们的抗凋亡活性。相反，在生长因子存在的情况下，PKB和锚定于线粒体上的PKA可以使BadBH3的155位氨基酸磷酸化，然后与胞浆中的14-3—3蛋白结合而被封闭在胞液中，因而抑制Bad介导的细胞凋亡。体外实验表明几种磷酸酶如钙调磷酸酶(calcineurin)、蛋白磷酸酶1a和蛋白水解酶2A均可导致Bad去磷酸化(WangetaI.1999)。

鉴于Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡调控中的关键作用，这类分子被称为细胞凋亡检测点(apoptosis check-point)蛋白(Chao et al.1998)。它们在细胞凋亡的信号整合和调节中起着关键作用。具体地讲，几乎所有的凋亡信号，包括死亡受体、caspase都能够激活Bcl-2家族中的促凋亡分子，从而调节细胞凋亡进程。