抗慢性心功能不全药

 

第二十章   抗慢性心功能不全药   

慢性或充血性心力衰竭（ chronic or congtstive heart failure CHF ）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心肌病，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，致体循环和肺循环淤血等症状。

世界卫生组织把心衰分为四级，传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，降低死亡率和改善预后。

利用基因治疗心衰是今后新方向之一。人们正试图将β - 肌球蛋白重链及其他一些相应的线粒体蛋白基因导入骨骼肌细胞，使其具有耐疲劳性，再进行移植或修补，可望达到治疗晚期心衰的目的。

第一节 治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类。

一、 CHF 时心肌的功能和结构变化。

1 、功能变化   心功能受多种生理因素的影响、 CHF 时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量增加，心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功能障碍用正性肌力作用药和扩张血管药。舒张功能障碍用β―受体阻断药，血管紧张素转化酶抑制药等。

2 、结构变化（ 1 ）主要有心肌细胞发生凋亡（细胞因子、生长因子、氧自由基、 Ca²⁺ ↑），（ 2 ）心肌细胞外基质成份↑，堆积，胶原量增加及血管紧张素 II ，去甲肾上腺素、内皮素等因素也可促进。（ 3 ）心肌肥厚与重构。

二、 CHF 时神经内分泌变化

1 、交感神经系统激活； 2 、 RAAS 系统激活； 3 、其他： AVP ↑、 ET ↑、 TNF- α↑、 ANP ↑、 NO ↓， PGI₂ 。

三、治疗 CHF 药物的分类

1 、强心苷类药    地高辛。

2 、 ACEI 及 AT₁ -R 拮抗药   氯沙坦等。

3 、利尿药   呋塞米、氢氯噻嗪。

4 、其他（ 1 ）β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔。

       （ 2 ）钙拮抗药：   氨氯地平。

       （ 3 ）非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农。

       （ 4 ）其他血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪。

                      第二节    强心苷类

强心苷类来源及化学结构。

                                     地高辛

[ 药理作用 ]

1、 正性肌力作用：加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。

2、 对神经―激素的作用于（减慢心率）。

心收缩力增强→输出量增加→ A 压力↑→刺激颈 A 体、主 A 弓压力感受器→兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减慢。

3 、对心肌电生理特性的影响（ 1 ）治疗量，通过兴奋迷走神经活性加速 K⁺ 外流，增加最大舒张电位，而降低窦房结自律性→心率减慢。

（ 2 ）大剂量直接抑制心脏传导系统。

4 对肾脏的作用：（ 1 ）地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过率增加，尿增加。（ 2 ）直接抑制肾小管 Na⁺ ― K⁺ ― ATP 酶，减少肾小管对 Na⁺ 的再吸收，尿增加。

5、 对心电图的影响（ 1 ）治疗量时使 T 波压低，甚至倒置， S-T 段呈鱼钩状， P-R 延长。（ 2 ）中毒量：可引起各种心律失常。

[ 正性肌力作用机制 ]

抑制心肌细胞膜上的 Na⁺ ― K⁺ ― ATP 酶，抑制 Na⁺ 、 K⁺ 的交换，促进 Na⁺ ― Ca²⁺ 效换，心肌细胞内 Ca²⁺ ↑，心肌收缩力增强。

[ 体内过程 ]

1 、口服吸收生物利用度约 60 ― 80% ，随血流分布全身各组织浓度为肾 > 胰 > 肝 > 骨骼肌〉脑。

2 、原形肾排出 60 ― 90% ，约 7% 胆道排出。 t¹ /₂ 为 36 小时。

[ 临床应用 ]

1、 治疗 CHF 是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。

2、 心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。

3、 心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。

[ 不良反应 ]

1、 消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

2、 神经系统症状：头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。

3、 心脏毒性反应：各种类型的心律失常。

[ 中毒解救 ]

1、 停药，可口服或 iv 滴注钾，阻止强心苷与 N a⁺ -K⁺ -ATP 酶结合，阻止毒性发展。

2、 快速性心律失常：（ 1 ）苯妥英钠或利多卡因（ 2 ）地高辛抗体 Fab 片段。

3、 缓慢性心律失常：阿托品。

[ 用法 ]

1 、 0.25mg/ 日连 6 ― 7 日达稳定而有效浓度。改善症状，降低再入院率，减少 CHF 恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。

2 、与利尿药， ACE 抑制药合用使 CHF 稳定。

洋地黄毒苷作用、用途，不良反应防治与地高辛相同。为口服药，需先用全效量，再用维持量给药，现少用。

                           去乙酰毛花苷（西地兰）、毒毛花苷 K

作用、用途、不良反应同地高辛。作用快，仅 iv 给药，用于治疗 CHF 的危急症状的治疗。需先用全效量，再用维持量给药法。

             第三节   血管紧张素 I 转化酶抑制药及血管紧张素 II 受体拮抗药

一、血管紧张素 I 转化酶抑制药

卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。

[ 作用机制 ]

1 、抑制 AngI 转化酶活性，使 AngII 量降低。

2 、抑制缓激肽（ BK ）的降解，使血中 BK 含量增高，促进 NO 、血管内皮超极化因子和 PGI₂ 的生成发挥作用。

3 、直接或间接降低 NA 、加压素、 ET₁ 的含量，增加腺苷酸环化酶活性和细胞内 cAMP 含量。

4 、对血流动力学的影响（ 1 ）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。（ 2 ）降低室壁张力，改善心舒张功能。

5 、抑制心肌及血管的肥厚、增生。

[ 逆转肥厚重构的机制 ]

1、 AngII 的促生长作用

2、 AngII 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用于。

3、 ACE 抑制药减少 AngII 的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在 CHF 治疗中取得较好的效果。

[ 临床应用 ]

治疗 CHF 疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。

二、血管紧张素 II 受体（ AT₁ ）拮抗药

氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦

特点应用

1、 直接阻断血管紧张素 II （ AngII ）与其受体的结合→发挥拮抗。

作用：（ 1 ）拮抗 ACE 途径产生的 AngII 。

（ 2 ）拮抗对非 ACE 途径产生的 AngII 。

（ 3 ）拮抗 AngII 的促生长作

2、 用途似 ACE 抑制药。

第四节    利尿药

氢氯噻嗪、呋塞米

作用及应用

1、 促进 Na+ 、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。

2、 对轻度 CHF 单用效果良好，高血压 + 心衰患者，首选。

3、 仅用于水钠潴留患者，不必长期应用，影响离子平衡，补 K⁺ 。

第五节   其他治疗 CHF 药

    一、β受体阻断药，美托洛尔及卡维洛尔

由禁忌症到适应症，可能成为治疗 CHF 的第一线治疗药物，早期应用，对改善预后有价值。

[ 作用及机理 ]

1、 抑制交感神经张力，阻断儿茶酚胺对心脏的毒性；

2、 上调β ₁ -R ，恢复其对儿茶酚胺的敏感性。

3、 抑制 RAAS ，减轻心脏前后负荷。

4、 减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善 CHF 时的血流动力学效应。

[ 临床应用及注意 ]

1、 主用于扩张型心肌病及缺血性 CHF （ II-III 级）患者。

2、 显效慢，从小剂量开始，与其他抗 CHF 药合并应用。

3、 严重心动过缓，左室功能减退，传导阻滞，低血压，哮喘者禁用或慎用。

二、钙拮抗药

1、 短效钙拮抗药硝苯地平等使 CHF 恶化，增加病死率。

主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统，不适用。

2、 长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋，且可减低心肌肥厚，可用。

三、非强心苷类正性肌力药

一、磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农、维司力农

特点及应用

1、 作用机理抑制 PDE 活性→细胞内 cAMP ↑→心肌收缩力增强和血管扩张。

2、 iv 给药只用于顽固性心衰的短期治疗。

3、 长期用药，病死率高。

四、其他治疗 CHF 的血管扩张药

1 、扩张小 V ：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，主要扩张静脉降低心脏前负荷，略降心脏后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，增加冠脉流量，促进心脏收缩和舒张功能。主用于冠心病、肺内压高所致 CHF 患者。

2 、扩张小 A ：肼屈嗪、降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加肾血流量。主用于肾功能不良或不耐 ACE 抑制药的 CHF ，明显降低死亡率。

3 、扩张小 A 、 V ：硝普钠、哌唑嗪，降低心脏前后负荷的作用快，可快速控制危急 CHF ， iv 给药。