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  抗慢性心功能不全药

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第二十章   抗慢性心功能不全药   

慢性或充血性心力衰竭( chronic or congtstive heart failure CHF )是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段,是指在适当的静脉回流下,心脏排出量绝对或相对减少,不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心肌病,此时心肌储备力明显下降,收缩和舒张功能出现障碍,导致动脉系统供血不足,致体循环和肺循环淤血等症状。

世界卫生组织把心衰分为四级,传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状,改善血流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚,延长患者生存期,降低死亡率和改善预后。

利用基因治疗心衰是今后新方向之一。人们正试图将β - 肌球蛋白重链及其他一些相应的线粒体蛋白基因导入骨骼肌细胞,使其具有耐疲劳性,再进行移植或修补,可望达到治疗晚期心衰的目的。

第一节 治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类。

一、 CHF 时心肌的功能和结构变化。

1 、功能变化   心功能受多种生理因素的影响、 CHF 时心收缩性减弱,心率加快,前后负荷及心肌耗氧量增加,心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功能障碍用正性肌力作用药和扩张血管药。舒张功能障碍用β―受体阻断药,血管紧张素转化酶抑制药等。

2 、结构变化( 1 )主要有心肌细胞发生凋亡(细胞因子、生长因子、氧自由基、 Ca2+ ↑),( 2 )心肌细胞外基质成份↑,堆积,胶原量增加及血管紧张素 II ,去甲肾上腺素、内皮素等因素也可促进。( 3 )心肌肥厚与重构。

二、 CHF 时神经内分泌变化

1 、交感神经系统激活; 2 RAAS 系统激活; 3 、其他: AVP ↑、 ET ↑、 TNF- α↑、 ANP ↑、 NO ↓, PGI2

三、治疗 CHF 药物的分类

1 、强心苷类药    地高辛。

2 ACEI AT1 -R 拮抗药   氯沙坦等。

3 、利尿药   呋塞米、氢氯噻嗪。

4 、其他( 1 )β受体阻断药:普萘洛尔、美托洛尔。

       2 )钙拮抗药:   氨氯地平。

       3 )非强心苷类正性肌力药:米力农、维司力农。

       4 )其他血管扩张药:硝酸异山梨酯、肼屈嗪。

                      第二节    强心苷类

强心苷类来源及化学结构。

                                     地高辛

[ 药理作用 ]

1、 正性肌力作用:加强心肌收缩力,能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。

2、 对神经―激素的作用于(减慢心率)。

心收缩力增强→输出量增加→ A 压力↑→刺激颈 A 体、主 A 弓压力感受器→兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导,使心率减慢。

3 、对心肌电生理特性的影响( 1 )治疗量,通过兴奋迷走神经活性加速 K+ 外流,增加最大舒张电位,而降低窦房结自律性→心率减慢。

2 )大剂量直接抑制心脏传导系统。

4 对肾脏的作用:( 1 )地高辛对心衰患者输出量增多,肾血流量和滤过率增加,尿增加。( 2 )直接抑制肾小管 Na+ K+ ATP 酶,减少肾小管对 Na+ 的再吸收,尿增加。

5、 对心电图的影响( 1 )治疗量时使 T 波压低,甚至倒置, S-T 段呈鱼钩状, P-R 延长。( 2 )中毒量:可引起各种心律失常。

[ 正性肌力作用机制 ]

抑制心肌细胞膜上的 Na+ K+ ATP 酶,抑制 Na+ K+ 的交换,促进 Na+ Ca2+ 效换,心肌细胞内 Ca2+ ↑,心肌收缩力增强。

[ 体内过程 ]

1 、口服吸收生物利用度约 60 80% ,随血流分布全身各组织浓度为肾 > > > 骨骼肌〉脑。

2 、原形肾排出 60 90% ,约 7% 胆道排出。 t1 /2 36 小时。

[ 临床应用 ]

1、 治疗 CHF 是地高辛最佳适应症:对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。

2、 心房颤动:不能使房颤停止,主要是保护心室免受过多冲动的影响。

3、 心房扑动:首先使房扑转为房颤,继而发挥治疗房颤的作用。

[ 不良反应 ]

1、 消化道症状:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

2、 神经系统症状:头痛、眩晕、幻觉、视力下降,黄、绿视等。

3、 心脏毒性反应:各种类型的心律失常。

[ 中毒解救 ]

1、 停药,可口服或 iv 滴注钾,阻止强心苷与 N a+ -K+ -ATP 酶结合,阻止毒性发展。

2、 快速性心律失常:( 1 )苯妥英钠或利多卡因( 2 )地高辛抗体 Fab 片段。

3、 缓慢性心律失常:阿托品。

[ 用法 ]

1 0.25mg/ 日连 6 7 日达稳定而有效浓度。改善症状,降低再入院率,减少 CHF 恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。

2 、与利尿药, ACE 抑制药合用使 CHF 稳定。

洋地黄毒苷作用、用途,不良反应防治与地高辛相同。为口服药,需先用全效量,再用维持量给药,现少用。

                           去乙酰毛花苷(西地兰)、毒毛花苷 K

作用、用途、不良反应同地高辛。作用快,仅 iv 给药,用于治疗 CHF 的危急症状的治疗。需先用全效量,再用维持量给药法。

             第三节   血管紧张素 I 转化酶抑制药及血管紧张素 II 受体拮抗药

一、血管紧张素 I 转化酶抑制药

卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。

[ 作用机制 ]

1 、抑制 AngI 转化酶活性,使 AngII 量降低。

2 、抑制缓激肽( BK )的降解,使血中 BK 含量增高,促进 NO 、血管内皮超极化因子和 PGI2 的生成发挥作用。

3 、直接或间接降低 NA 、加压素、 ET1 的含量,增加腺苷酸环化酶活性和细胞内 cAMP 含量。

4 、对血流动力学的影响( 1 )降低全身血管阻力,增加心排出量,增加肾血流量。( 2 )降低室壁张力,改善心舒张功能。

5 、抑制心肌及血管的肥厚、增生。

[ 逆转肥厚重构的机制 ]

1、 AngII 的促生长作用

2、 AngII 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达,促进了细胞生长、增殖,对重构肥厚起了主要介导作用于。

3、 ACE 抑制药减少 AngII 的形成,在防止和逆转心肌重构肥厚,在 CHF 治疗中取得较好的效果。

[ 临床应用 ]

治疗 CHF 疗效突出,应无限期终生用药。不仅可缓解症状,改善血流动力学,提高运动耐力,改进生活质量,而且逆转心室肥厚,降低病死率。

二、血管紧张素 II 受体( AT1 )拮抗药

氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦

特点应用

1、 直接阻断血管紧张素 II AngII )与其受体的结合→发挥拮抗。

作用:( 1 )拮抗 ACE 途径产生的 AngII

2 )拮抗对非 ACE 途径产生的 AngII

3 )拮抗 AngII 的促生长作

2、 用途似 ACE 抑制药。

第四节    利尿药

氢氯噻嗪、呋塞米

作用及应用

1、 促进 Na+ 、水排泄,减少血容量,降低心脏前后负荷,消除水肿。

2、 对轻度 CHF 单用效果良好,高血压 + 心衰患者,首选。

3、 仅用于水钠潴留患者,不必长期应用,影响离子平衡,补 K+

第五节   其他治疗 CHF

    一、β受体阻断药,美托洛尔及卡维洛尔

由禁忌症到适应症,可能成为治疗 CHF 的第一线治疗药物,早期应用,对改善预后有价值。

[ 作用及机理 ]

1、 抑制交感神经张力,阻断儿茶酚胺对心脏的毒性;

2、 上调β 1 -R ,恢复其对儿茶酚胺的敏感性。

3、 抑制 RAAS ,减轻心脏前后负荷。

4、 减慢心率和减少心肌耗氧量,改善心肌缺血和心室的舒张功能,改善 CHF 时的血流动力学效应。

[ 临床应用及注意 ]

1、 主用于扩张型心肌病及缺血性 CHF II-III 级)患者。

2、 显效慢,从小剂量开始,与其他抗 CHF 药合并应用。

3、 严重心动过缓,左室功能减退,传导阻滞,低血压,哮喘者禁用或慎用。

二、钙拮抗药

1、 短效钙拮抗药硝苯地平等使 CHF 恶化,增加病死率。

主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统,不适用。

2、 长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋,且可减低心肌肥厚,可用。

三、非强心苷类正性肌力药

一、磷酸二酯酶抑制药:氨力农、米力农、维司力农

特点及应用

1、 作用机理抑制 PDE 活性→细胞内 cAMP ↑→心肌收缩力增强和血管扩张。

2、 iv 给药只用于顽固性心衰的短期治疗。

3、 长期用药,病死率高。

四、其他治疗 CHF 的血管扩张药

1 、扩张小 V :硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯,主要扩张静脉降低心脏前负荷,略降心脏后负荷,选择性扩张心外膜冠状血管,增加冠脉流量,促进心脏收缩和舒张功能。主用于冠心病、肺内压高所致 CHF 患者。

2 、扩张小 A :肼屈嗪、降低心脏后负荷,增加心排出量,也能明显增加肾血流量。主用于肾功能不良或不耐 ACE 抑制药的 CHF ,明显降低死亡率。

3 、扩张小 A V :硝普钠、哌唑嗪,降低心脏前后负荷的作用快,可快速控制危急 CHF iv 给药。

 

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