β-内酰胺类抗生素

 

第三十六章   β - 内酰胺类抗生素

                  第一节   抗菌机制、作用类型及耐药性

一、抗菌作用机制

  通过抑制细菌细胞壁粘肽合成酶的活性而阻碍细胞壁粘肽的合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。由于哺乳动物无细胞壁，不受β - 内酰胺类抗生素的影响，故对机体的毒性小。研究证实，细菌细胞壁粘肽合成酶即是位于细菌胞浆膜上的特殊蛋白，称青霉素结合蛋白 (PBPs) ，此是β - 内酰胺类抗生素的作用靶点。各种细菌细胞膜上的 PBPs 数目、分子量不同，而对β - 内酰胺类抗生素的敏感性也不同

二、抗菌作用的类型

  Ⅰ类：青霉素 G 及口服青霉素 V 容易透过 G⁺ 菌粘肽层，但不能透过 G^- 菌的脂蛋白外膜，属仅对 G⁺ 菌有效的窄谱抗生素。

  Ⅱ类：氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、美洛西林、亚胺培南及若干头孢菌素，能适度透过 G⁺ 菌粘肽层，对 G^- 菌的脂蛋白外膜穿透性则很好，因而是广谱抗生素。

  Ⅲ类：如青霉素类抗生素，容易被 G⁺ 菌胞外的 β - 内酰胺酶 ( 青霉素酶 ) 破坏灭活，而出现对产酶菌的耐药性。

  Ⅳ类：异恶唑青霉素类抗生素、一代与二代头孢菌素、亚胺培南等，对青霉素酶稳定，故对 G⁺ 产酶菌敏感，但若 PBPs 结构改变，则与抗生素的亲和力下降或消失而失去作用。

  Ⅴ类：酰脲类青霉素 ( 阿洛西林、美洛西林等 ) 、羧苄西林及一代与二代头孢菌素，当 G^- 菌膜外间隙的 β - 内酰胺酶少量存在时具抗菌作用，大量存在时则被破坏失效。

  Ⅵ类：如三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对 β - 内酰胺酶十分稳定，即使大量酶存在时仍然有效，但对 PBPs 结构改变则无效，合用氨基苷类抗生素亦无效。

三、细菌的耐药性

 ( 一 ) 产生水解酶   细菌能产生 β - 内酰胺酶 ( 青霉素酶、头孢菌素酶等 ) 使 β - 内酰胺环裂开而失去活性。

 ( 二 ) 酶与药物牢固结合   广谱青霉素和第二、三代头孢菌素可与 β ― 内酰胺酶迅速牢固的结合使药物滞留于细胞膜外间隙中而不能到达靶点 (PBPs) 发生抗菌作用，此种耐药性又称“牵制机制”。

（三） PBPs 的改变   耐甲氧西林金葡球菌（ MRSA ）具多重耐药性就是由于 PBPs 改变的关系。

 ( 四 ) 胞壁和外膜通透性改变   使药物的透人减少而耐药。

 ( 五 ) 自溶酶缺少  

第二节   青霉素类抗生素

  本类抗生素的基本结构是由母核 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) 和侧链组成，母核中的 β - 内酰胺环对抗菌活性起重要作用。

一、天然青霉素

 

  青霉素 G 易溶于水，但水溶液不稳定，在室温中放置可逐渐分解失效，且可生成具抗原性的降解产物，故临床应用时需临时新鲜配制成水溶液。

 [ 抗菌作用 ]

抗菌谱： 1 、 G⁺ 球菌 青霉素 G 对大多数 G⁺ 球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生β - 内酰胺酶的金葡菌及多数表葡球菌等作用强，但对肠球菌的作用较差。

2 、 G⁺ 杆菌 如白喉杆菌、炭疽杆菌及 G⁺ 厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等均对青霉素 G 敏感。

3 、 G^- 菌 脑膜炎球菌和淋球菌对青霉素 G 亦敏感，前者罕见耐药，但对后者敏感的已日益减少。

4 、梅毒、钩端螺旋体对青霉素 G 高度敏感。

   [ 体内过程 ]  不耐酸，口服吸收少，多注射给药。主要分布于细胞外液，并能广泛分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织中。房水和脑脊液中的含量较低，但炎症时，透人脑脊液和房水的量可提高并达有效浓度。以原形经尿排泄，约 90 ％经肾小管分泌， 10 ％经肾小球滤过。

   为延长青霉素 G 的作用时间，可采用溶解度小的普鲁卡因青霉素或苄星青霉素，但仅用于轻症病人或预防感染。本品也可与丙磺舒合用，后者能与青霉素 G 竞争肾小管分泌，从而提高青霉素 G 的血药浓度，延长其作用时间。

   [ 临床应用 ]  主要用作敏感的 G⁺ 球菌、 G^- 球菌、螺旋体感染的首选治疗药，如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌所致的大叶肺炎等；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎；还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。亦可与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。

   [ 不良反应 ] 毒性很低。

1、       过敏反应 有过敏性休克、药疹、溶血性贫血及粒细胞减少等。为防止过敏反应的发生，应详细询问过敏史并进行青霉素 G 皮肤过敏试验；用药期间应做好急救准备，如肾上腺素注射液、氢化可的松等药物及注射器材。

2、       赫氏反应 青霉素 G 在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的 6-8 小时，于 12-24 小时消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，同时可有病变加重现象，可危及生命。

3 、   肌注局部可发生周围神经炎；鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑部疼痛。

三、            半合成青霉素

 

   

( 一 ) 耐酸青霉素类   包括青霉素 V 和非奈西林 , 特点：耐酸可以口服 ，但不耐酶，抗菌谱与青霉素 G 相同，抗菌活性较青霉素 G 弱，故不宜用于严重感染。

    ( 二 ) 耐酶青霉素类   常用的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林与氟氯西林。特点：耐酸可以口服，耐酶，对 G⁺ 细菌的作用不及青霉素 G ，对革兰阴性肠道杆菌或肠道球菌亦无明显作用，主要用于耐青霉素 G 的金葡球菌感染以及需长期用药的慢性感染。

    ( 三 ) 广谱青霉素类   包括氨苄西林、阿莫西林及匹氨西林。特点：耐酸可口服，不耐酶而对耐药金葡菌感染无效，对 G⁺ 和 G^- 细菌均有杀菌作用，但对 G⁺ 菌的作用略逊于青霉素 G ，对绿脓杆菌无效。用途：氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒，也可用于尿路和呼吸道感染。阿莫西林对慢性支气管炎的疗效优于氨苄西林。

    ( 四 ) 抗绿脓杆菌广谱青霉素类   包括羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。特点：不耐酸不能口服，不耐酶，广谱且对绿脓杆菌作用较强。用途：主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠杆菌科细菌所致的感染。

( 五 ) 主要作用于革兰阴性菌的青霉素类   包括美西林和替莫西林。特点：对 G- 菌产生的β - 内酰胺酶稳定但对 G+ 菌的作用甚微，因此主要用于革兰阴性菌感染的治疗。

第三节   头孢菌素类抗生素

   第一代头孢菌素：主要作用于产青霉素酶金葡菌和其他敏感的 G+ 菌；对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌有一定抗菌活性，其他 G- 菌耐药；脑脊液浓度低，有一定的肾毒性。 主要用于耐青霉素 G 金葡菌感染。

   第二代头孢菌素：对 G+ 菌作用与第一代相仿或稍逊，对多数 G- 菌作用明显增强，部分对厌氧菌高效，但对某些肠杆菌科细菌作用差，对绿脓杆菌无效；对 G- 菌产生的β - 内酰胺酶稳定，肾毒性较第一代有所降低。常 用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染和其他组织器官感染。

   第三代头孢菌素：对 G+ 菌的抗菌活性不及第一、二代，对 G- 菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱拟杆菌均有较强的作用，对流感杆菌、淋球菌亦有良好的抗菌活性；血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；对多种β - 内酰胺酶有较高的稳定性；基本无肾毒性。主要 用于多种 G⁺ 、 G^- 菌所致的尿路感染及危及生命的败血症、脑膜炎（包括新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致成人脑膜炎）、骨髓炎、肺炎等，头孢他定是目前临床用于抗绿脓杆菌最强的抗生素。

        

第四节   非典型β - 内酰胺类抗生素

头霉素类

    目前临床广泛使用的是头霉素的衍生物头孢西丁，其抗菌谱广，对 G^- 菌产生的β - 内酰胺酶有较高的耐受性，故对 G^- 菌作用较强，对 G⁺ 菌的作用较头孢噻吩弱，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好的作用。

硫霉素类

   抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低、但稳定性极差，不适用于临床，经改造后的亚胺培南抗菌谱广，耐酶且稳定，但不耐酸不能口服，并易被体内的去氢肽酶Ⅰ水解失活，临床所用者是与肽酶抑制剂西司他丁组成的复方制剂。

拉氧头孢

  抗菌谱广，对 G⁺ 、 G^- 菌及厌氧菌，尤其是脆弱拟杆菌的作用强，对多种β - 内酰胺酶稳定，半衰期长而有效血药浓度维持较久。

β - 内酰胺酶抑制剂

    ( 一 ) 克拉维酸抗菌谱广、毒性低，但抗菌活性低，常与多种β - 内酰胺类抗生素合用以增强抗菌作用，主要用于产β - 内酰胺酶金葡菌、表皮葡萄球菌及肠球菌所致的感染。

   ( 二 ) 舒巴坦对金葡菌与 G- 杆菌产生的β - 内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，与β - 内酰胺类抗生素合用，有明显的抗菌协同作用。

   ( 三 ) 三唑巴坦为不可逆竞争性β - 内酰胺酶抑制剂，对金葡菌产生的青霉素酶和 G^- 杆菌产生的β - 内酰胺酶均具较强抑制作用，抑酶作用优于克拉维酸和舒巴坦。

 

单环 β - 内酰胺类抗生素

    氨曲南是人工合成的第一个应用于临床的单环 β - 内酰胺类抗生素，对 G^- 菌有强大的抗菌作用，对 G⁺ 菌作用弱，还具有耐酶、低毒、与青霉素等无交叉过敏性等优点。