端锚聚合酶与端粒

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端粒是真核细胞染色体末端的一个特殊结构，由一段具有特定重复序列的DNA和端粒结合蛋白组成，是维持染色体结构稳定的重要因素。端粒DNA的复制不是由DNA聚合酶完成的，而是由端粒酶 (telomerase)催化合成后添加到染色体的末端。正常细胞随着细胞分裂活动的进行，端粒DNA逐渐缩短，当缩短到一定程度时，染色体结构被破坏，细胞进入衰老期并以死亡而告终。但当细胞发生癌变时，由于端粒酶的重新激活，这种端粒DNA随分裂活动发生渐进性缩短的趋势受到阻遏，使正常细胞转化成具有无限分裂能力的永生化恶性细胞。

研究表明，端粒DNA在与端粒蛋白共同作用下自身回折，在染色体的末端形成一个大的DNA套索结构，即t-环(telomere loop)。目前已知人的端粒功能需要两个特殊的端粒结合蛋白TRF1(telomeric repeat binding factor 1)和TRF2。TRF2起到保护染色体末端的作用，TRF1参与调节端粒的长度。在端粒酶阳性的细胞中过表达TRF1导致端粒长度的缩短，而抑制TRF1的表达可以增加端粒的长度。TRF1不能控制端粒酶的表达，但可抑制端粒酶在端粒末端的作用。由此提出了“端粒长度调节的蛋白计数模型”(proteincounting mechanism for telomere length regulation)：端粒DNA结合TRF1达到一个临界数目时，便产生抑制端粒酶复合物活性的信号，端粒延伸终止;若染色体不完全复制、核酸外切酶降解或发生重组 ，导致端粒长度缩短，端粒结合的TRF1也相应减少，当TRF1减少到临界数目时，则重新激活端粒酶复合物，端粒长度再次延伸到特定长度。当端粒DNA结合的TRF1又重新达到临界数目时，再次抑制端粒酶复合物的活性，从而维持了癌细胞端粒长度的稳定性。

但是，是什么因素控制TRF1与端粒DNA的结合与分离呢?直到Smith等[1]发现了端锚聚合酶(TRF1-interacting ankyrinrelated ADP-ribose polymerase，Tankyrase)，这一重要领域的研究才打开了一个全新的视野。端锚聚合酶是人端粒复合物中的一个重要组分，其基因定位于人第8号染色体[2]。它是一个由1327个氨基酸残基构成的蛋白质，其中心区域含有24个锚蛋白(ankyrin)的重复区，C末端与聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶[poly(adenosine diphosphate-ribose)polymerase，PARP]的催化区域同源，因此具有PARP活性。端锚聚合酶在细胞内的定位依赖于细胞周期[3]。端锚聚合酶在中期与TRF1结合共存于染色体末端，此外，也存在于核孔复合物中。在有丝分裂时，伴随核膜破裂与核孔复合物的解离，端锚聚合酶又定位于有丝分裂中心体周围。研究表明，端锚聚合酶不具有核定位信号，它在细胞内的定位受细胞周期和TRF1调节。体外研究表明，端锚聚合酶的PARP活性作用的底物一个是TRF1，另一个是端锚聚合酶自身。端锚聚合酶与TRF1的作用是瞬时的，此时的TRF1形成二聚体。体外重组 表达的端锚聚合酶可使TRF1核糖基化而丧失结合端粒DNA的能力，允许端粒酶结合端粒DNA，使端粒得以延伸。这表明，在人细胞中，端粒的功能受聚腺苷二磷酸核糖基化的调节。