细胞凋亡与肝

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肝细胞凋亡 (apoptosis)为自身程控性细胞死亡，多属于生理过程：肝细胞通过嗜酸性变而发生固缩，胞体变小，胞质变致密，核浓缩以致消失，形成嗜酸性小体。这种死亡是主动的，耗能的单个细胞坏死 ，胞浆不呈现适应性反应。而肝细胞坏死 多见于肝脏损伤性病变中，肝细胞严重水变性而高度肿胀，发生气球样变，进而细胞膜 溶解和核破裂，核溶解。

有人形象地把肝细胞凋亡比喻为秋叶凋落，秋天树叶脱落是为了保存水分以备来年生长，而肝细胞凋亡是为了肝细胞的再生，是为维持内环境稳定的一种自主性的自杀现象。因此肝细胞凋亡不同于肝细胞坏死。但在同一肝炎患者的肝穿刺组织中，可以见到细胞坏死和细胞凋亡同时存在。

细胞凋亡概述

细胞凋亡(apoptosis)是细胞死亡形式之一，它以细胞DNA发生特异性的降解，形态上表现为核固缩、胞膜发泡和凋亡小体形成为特征，是由特定的基因调控，无明显细胞溶解的自杀过程。诸多生理及病理过程均有凋亡参与调节。近来大量的研究表明，细胞凋亡在肝细胞损伤过程中发挥重要作用。

肝细胞凋亡是目前各国科学家研究的一个热点，现已确定与急慢性肝炎的发病有着密切的关系。探索肝细胞凋亡的机制，了解凋亡顺序化的环节，不仅可以用于指导临床对肝炎的诊断，而且可以为探索治疗肝炎新的方法提供新的途径和依据。

细胞凋亡是细胞死亡的形式之一，多数研究显示，在各种肝疾病中，肝细胞损伤的结果可导致肝细胞凋亡，抑制细胞凋亡可达到保护肝细胞损伤的目的，凋亡抑制剂的运用将为临床上防治各种肝损伤提供新的途径。

形态学检测

根据凋亡细胞固有的形态特征，人们已经设计了许多不同的细胞凋亡形态学检测方法

一未染色细胞：凋亡细胞的体积变小、变形，细胞膜完整但出现发泡现象，细胞凋亡晚期可见凋亡小体。

贴壁细胞出现皱缩、变圆、脱落。

二染色细胞：常用姬姆萨染色、瑞氏染色等。凋亡细胞的染色质浓缩、边缘化，核膜裂解、染色质分割

成块状和凋亡小体等典型的凋亡形态。

病毒性肝炎与细胞凋亡

暴发性病毒性肝炎　有研究间接认为暴发性肝炎的发生与细胞凋亡有关，因为暴发性肝炎血液中可溶性Fas配体(sFasl)含量明显高于正常人，并与血液中ALT、AST并行升高，呈明显的正相关。Fas抗体可诱导鼠发生暴发性肝功衰，蛋白水解酶抑制剂可抑制肝细胞凋亡，减轻Fas抗体引起的肝损伤程度。

慢性病毒性肝炎　有研究报道，慢性乙肝与丙肝患者肝活检标本中，肝细胞凋亡率明显高于正常人，前者在平均6‰左右，后者在1‰以下，两组在统计学上有显著差异。慢性病毒性肝炎病检中常见嗜酸性小体，局灶性死亡，现在认为均是调亡的典型表现，而且，经IFN-α治疗后，肝脏的凋亡情况明显改善，肝功能发生好转。这些都提示细胞凋亡与慢性病毒性肝炎有关。

细胞凋亡与酒精性肝病　给大鼠长期喂饲酒精，鼠肝细胞凋亡的比例会明显增加。Kawahara等为研究人酒精性肝病的凋亡情况，通过运用对Lewis抗原 及断裂的DNA(两者均为凋亡之表现)的检测，发现除脂肪肝外，处于临床各期的酒精性肝病患者活检标本均发现有凋亡的表现，而且有意义的是凋亡多者转氨酶活动增强。

细胞凋亡与胆源性肝损伤　胆道梗阻引起肝细胞分泌及排泄胆汁发生障碍，肝细胞内外胆汁浓度升高。体外实验表现，胆汁中的胆红素与胆汁酸可使培养的鼠肝细胞发生凋亡，表现典型的凋亡时的形态学及生化学变化，且呈浓度依赖与时间依赖效应，浓度越高凋亡越多，作用时间越长，凋亡亦增加。由此可知，肝细胞凋亡亦可能参与了胆源性肝损伤的病理机制。

细胞凋亡与脓毒血症引起的肝损伤　Haendeler等利用猪内毒休克动物模型观察了肝细胞凋亡的情况，假手术组凋亡率有轻度的升高为对照组的166%±14%，但脓毒血症组升高明显，达到295%±11%，而且在脓毒血症组肝细胞电泳时出现了梯状DNA带。

细胞凋亡与肝缺血再灌注损伤　缺血再灌注可引起肝损伤。Sasaki等在研究肝缺血再灌注损伤的动物实验发现，缺血再灌注损伤可引起鼠肝细胞凋亡，而且凋亡多发生在再灌注后早期。Kuo等观察了35例临床同种异体肝移植术后肝活检标本的凋亡情况，将缺血再灌注损伤的程度分级，随损伤程度的加重，凋亡的细胞数目增多，轻度损伤者凋亡率为0.3%±0.1%，而中度与重度损伤分别达1.7%±0.3%与6.7%±1.6%，而且凋亡的程度与缺血再灌注损伤的生化学与病理学参数平行，呈正相关。以上研究均提示细胞凋亡与肝缺血再灌注损伤密切相关。

细胞凋亡与肝移植物 排异反应　有人对鼠肝移植标本行组织学检查，不仅凋亡信号阳性，而且细胞凋亡比例随排异反应的演进而增加，随排异反应的消退而减少，细胞凋亡反映了排异反应的严重程度。也有研究显示同种异体肝移植鼠动物模型的早期(2～7天)，肝酶学指标升高与凋亡指数升高呈平行状态，第2天、3天、4天、7天的凋亡指数分别为0.25%、0.38%、0.47%及1.58%，而GST的含量依次为74ng/ml、86ng/ml、255ng/ml与1710ng/ml，而且包括肝实质细胞在内，胆管细胞也发生凋亡。这些也说明细胞凋亡与肝移植引起的排异反应有关。

小结与展望

近来的研究多认为各种病因引起的肝细胞损伤与细胞凋亡有密切的关系，抑制肝细胞凋亡可以达到保护肝细胞的作用 。虽然在这一方面研究仍处在体外实验及动物实验水平，但是随着研究的深入各种凋亡抑制剂的运用可望为临床上各种肝疾病如急性病毒性肝炎、脓毒血症或炎性反应综合征、药物性肝炎、肝缺血再灌注损伤、肝移植物的排异反应等引起的肝损伤的防治及在供肝的保护方面提供新的思路，探索新的路径。