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脂肪细胞凋亡与肥胖的关系

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细胞的作用

自从1972年Kerr等首次提出凋亡的概念以来,人们对这一大多数细胞所经历的基因控制的程序性死亡过程进行了深入的研究。明确了其组织学改变包括形态生化等方面的特征及其检测方法,并在其影响因素以及遗传学和分子 机制等方面也取得了很大进展。许多组织的凋亡失调可引起相应的疾病。而脂肪组织由于其细胞核 -浆比值较小,且细胞浆中的大量脂滴可阻止与凋亡有关的胞浆的改变(如皱缩以及凋亡小体形成),用现有的方法很难检测出少量的脂肪细胞的凋亡并进行比较,故对脂肪组织凋亡的研究起步甚晚。本文拟对近年来脂肪细胞凋亡 研究进展及其与肥胖的关系作一综述。

早在1983年Sjostro和Miller等就提出明显的体重下降不仅包括脂肪细胞体积的减小,也包括脂肪细胞数目的减少,但并未证明细胞数目减少通过何种机制发生。1994年Prins等首次证明人类的脂肪细胞在体外培养时可由于生长因子缺乏或轻微热损伤而导致凋亡,由此阐明了正常的脂肪细胞在体内数目减少的可能的分子机制。1997年Prins等再次证明前脂肪细胞在体外经肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导后亦可发生凋亡。许多学者对脂肪细胞凋亡这一过程及其影响因素进行了更深入的研究。

一、两种异常情况下可见明显的脂肪细胞的凋亡

由于正常情况下脂肪细胞的凋亡率很低(<1%),且由于脂肪细胞固有的特征(核-浆比低,胞浆含有较多脂滴),用形态学和生化的方法很难精确地检测并定量比较。但在两种情况下可见较明显高于对照组的脂肪细胞的凋亡。一种是长期饥饿和吸收不良的临床状态,导致组织生长因子及能量缺乏,而后两者是刺激凋亡的因素。此种情况常伴随脂肪储存的明显减少。另一种情况是患恶性肿瘤时。此时,肿瘤细胞产生的细胞因子及肿瘤相关基因的表达可能对这一过程起了促进作用。恶液质诱导脂肪细胞凋亡的机制尚有待证实,但TNF-&alpha;是一个可能的诱导因素。有实验证明TNF-&alpha;在体外可诱导人类前脂肪细胞、脂肪细胞及小鼠胚胎的棕色脂肪细胞发生凋亡。前两者的凋亡指数分别为5%和25%,明显高于对照组(0%~2.5%)。

二、与脂肪细胞凋亡有关的因子

1.脂肪组织局部的作用因子:(1)过氧化物增殖因子激活的受体-&gamma;(PPAR-&gamma;)及其配体:PPAR-&gamma;是目前所知唯一在脂肪组织中高水平表达的转录 因子,是核激素受体超家族成员。它介导特异性脂肪基因的表达,激活脂肪细胞分化的程序。它以两种形式存在于细胞内(去磷酸化的和磷酸化)。磷酸化的PPAR-&gamma;通过转录 活性的衰减具有抗脂肪生成的效应[7]。有学者报道小鼠中枢应用肥胖抑素(Leptin)后引起脂肪细胞凋亡可能与磷酸化的PPAR-&gamma;表达增多有关。其具体机制尚不清楚[8]。PPAR-&gamma;主要在前脂肪细胞-脂肪细胞分化过程中发挥重要的调控作用。其天然配体是花生四烯酸的代谢产物前列腺素J2(PGJ2),PGJ2激活PPAR-&gamma;从而促进脂肪产生。而花生四烯酸的另一代谢产物前列腺素F2&alpha;(PGF2&alpha;)则通过激活有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAP)从而使PPAR-&gamma;磷酸化[7],产生抗脂肪生成的作用。肥胖和糖尿病时,血脂肪酸增高,PGF2&alpha;和PGJ2信号的平衡与否可能对肥胖和糖尿病的发展起一定作用。并提示饮食可能对脂肪细胞数目的调节有直接作用。(2)类视黄醇(retinoids):类视黄醇是天然的和合成的维生素A的类似物。视黄酸(retinoic acid)诱导产生抑制分化的基因产物,在去脂血清中,诱导脂肪细胞发生凋亡[9]。这种凋亡是由于去脂血清造成PPAR-&gamma;缺乏激活物引起还是由于类视黄醇的作用亦或二者兼有尚不清楚。这一发现进一步表明饮食成分可能对脂肪细胞数目的调节有直接作用。(3)TNF-&alpha;:TNF-&alpha;可由人类的前脂肪细胞和脂肪细胞产生,它对脂肪组织的代谢起重要作用。包括抑制脂肪生成;促进脂肪溶解;诱导产生Leptin;引起胰岛素抑制;抑制前脂肪细胞的分化等。已证明TNF-&alpha;在体外、体内(例如患恶性肿瘤)均可诱导前脂肪细胞和脂肪细胞发生凋亡[4]。其机制可能为TNF-&alpha;与细胞表面的受体结合,激活了细胞内的蛋白酶(主要为凋亡蛋白酶)从而引起级联反应所致[10]。(4)生长因子:体内、体外缺乏生长因子(主要是IGF-I)时,均可诱导脂肪细胞凋亡[3]。在实验中缺乏血清的培养基(缺乏生长因子)由于除去了细胞生存所必须的营养因子而使凋亡率增加[11]。(5)另有一些抑制凋亡的因子如胰岛素。由实验造成低胰岛素血症时,有脂肪细胞数目的减少,可能是由于凋亡增加所致。这点与已知的胰岛素在其他情况下有抗凋亡作用相一致[12]。

2.中枢作用因子:(1)Leptin是脂肪细胞产生的一种肽类激素,它可能作用于下丘脑的相应受体从而发挥其调节脂肪组织代谢及脂肪细胞数目的作用。Leptin对脂肪细胞的分解代谢无直接作用,这一点可由目前为止在脂肪组织中尚未发现Leptin的受体而支持[13]。尽管Leptin对脂肪组织的体积有重要调节作用,尚未发现它对脂肪细胞的数目有直接效应。1998年Qian等对小鼠颅内应用(ICV)Leptin后,脂肪组织显示明显的凋亡特征性改变,而对照组的以及颅外Leptin治疗后无此改变。该实验表明脂肪细胞产生的Leptin,通过对中枢(下丘脑)的作用,激发了另一个信号系统,从而诱导了脂肪细胞的凋亡。介导这一过程的信号途径尚不清楚。以后的研究发现ICV Leptin治疗后的小鼠脂肪组织中PPAR-&gamma;(尤其是磷酸化的)在幼鼠和年老的小鼠中均明显增高。线粒体 解偶联蛋白-2(UCP2)在年老小鼠增高,在幼鼠表达低下,而TNF-&alpha;在两种小鼠均低下。作者认为Leptin诱导的脂肪细胞的凋亡可能与PPAR-&gamma;有关。而UCP2和TNF-&alpha;则在Leptin诱导的脂肪溶解过程中发挥明显作用。并提出了一个假说:Leptin诱导的信号导致PPAR-&gamma;磷酸化,是脂肪细胞凋亡信号传导过程中的重要一步。(2)类胰高血糖素-1、5-羟色胺和神经肽Y在能量平衡以及肥胖中亦发挥一定效应。干预上述三种分子的中枢信号途径可诱导体重改变,但它们对脂肪细胞数目的直接作用尚未发现。

三、脂肪细胞凋亡相关基因

凋亡是一个基因控制的程序性的过程,受到促凋亡基因和抗凋亡基因的调控。有报道肥胖时棕色脂肪细胞凋亡增加,此效应可被去甲肾上腺素抑制,使凋亡减少。在体外用TNF-&alpha;和去血清培养诱导遗传性肥胖鼠棕色脂肪细胞凋亡,并用去甲肾上腺素对抗该作用,同时检测Bcl-2/Bax(抗凋亡基因/促凋亡基因)表达产物的比率,结果发现去除血清可使Bcl-2/Bax下降,而去甲肾上腺素则提高Bcl-2/Bax的比率。TNF-&alpha;对该比率无影响。说明棕色脂肪细胞的凋亡与Bcl-2家族有关。关于白色脂肪组织的凋亡与相关的凋亡基因的关系尚未见报道。

四、脂肪细胞凋亡与肥胖

肥胖不仅是脂肪细胞体积的增大,也包括脂肪细胞数目的增加。脂肪细胞体积的改变主要通过脂肪生成或脂肪溶解作用,该过程已基本明确。脂肪细胞数目的改变包括前脂肪细胞增殖、分化过度或前脂肪细胞、脂肪细胞的凋亡或去分化。凋亡的异常与许多疾病密切相关,肥胖时,脂肪细胞数目的增加与凋亡不足是否有关尚不得而知,鉴于肥胖者血脂肪酸一般偏高,而脂肪酸的代谢产物PGJ2和PGF2&alpha;则分别具有激活PPAR-&gamma;促进脂肪生成和使PPAR-&gamma;磷酸化,抗脂肪生成,并可能导致脂肪细胞凋亡增加的作用。PGJ2和PGF2&alpha;两种信号的平衡对肥胖的影响作用尚有待进一步研究。肥胖者血中Leptin,TNF-&alpha;等一系列与凋亡相关的因子常明显高于正常。脂肪细胞产生TNF-&alpha;增加有可能是一种保护性反应机制,TNF-&alpha;可诱导脂肪细胞凋亡,也许从某种程度上限制了个体潜在性的体重增加。ICV应用Leptin 后凋亡增加,且可能与PPAR-&gamma;的磷酸化水平有关。部分肥胖者虽然血中Leptin增高,但中枢对Leptin却不敏感,也有可能会干扰Leptin诱导凋亡的信号系统,从而使PPAR-&gamma;的磷酸化水平失衡,导致凋亡异常。进一步研究脂肪细胞凋亡与肥胖的关系将对肥胖的发病机理及治疗提供又一重要的依据。

本综述重点论述了脂肪细胞凋亡的研究概况以及多种因子对其凋亡的影响。由于机体对脂肪细胞凋亡 的调节是一网络信号系统,进一步阐明各因子在该信号系统中的作用及其相互关系、中介物质对全面综合调控这一过程至为重要。肥胖症患者血中某些与凋亡相关的因子异于正常,但肥胖症是否存在凋亡异常尚属未知,应对此作进一步的研究。

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