降压药（hypotensive drugs）

抗高血压药（antihypertensive drugs）又称降压药（hypotensive drugs），是临床上主要用于治疗高血压的药物。合理使用抗高血压药，不仅可以降低过高的血压，改善症状，而且可以延缓血压持续升高引起的心、脑、肾等重要脏器的病理变化过程，防止和降低高血压并发症如脑卒中、冠心病、糖尿病等所致的病死率和病残率，并延长患者寿命。

高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年调查结果为：高血压的标化患病率11.26%，比1979年的7.73%增加了25%。1998年调查显示约1.1亿人患有高血压。

高血压严重危害人类健康，可引起心、脑、肾等并发症，包括脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能不全等。我国每年死于与高血压关系密切的脑卒中病人达100万人，而存活的500～600万人中，有75%留有残疾，40%完全丧失劳动力。高血压也是冠心病的主要危险因素。

我国目前对高血压的防治还存在“三高三低”现象。“三高”指发病率高、病死率高、致残率高；“三低”指知晓率低、治疗率低、控制率低。因而加强对高血压及其危害性的宣传和防治是非常重要的。抗高血压药能有效控制血压，防止/减少心、脑、肾等并发症的发生，提高病人的生活质量。

高血压的定义（hypertension）

是指收缩压（systolic pressure , SP）≥140mmHg和/或 舒张压（diastolic pressure , Dp）≥90mmHg

目前已知许多神经体液因素参与血压的调节，例如交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管内皮L-精氨酸-NO途径、血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统、血管平滑肌细胞内的离子浓度等。不同的抗高血压药物通过影响上述不同的环节而发挥降压效应，根据药物的作用部位，可将抗高血压药物分为如下几类：

（一）肾素——血管紧张素系统抑制药

1．ACE抑制药：captopril等。

2．AT1受体阻断药：losartan等。

（二）钙通道阻滞药：nifedipine等

（三）利尿药：hydrochlorothiazide等

（四）交感神经抑制药

1．中枢性降压药：可乐定（clonidine）等。

2．神经节阻断药：樟磺味芬（trimetaphan camsilate）等。

3．去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利血平（reserpine）和胍乙啶（guanethidine）等。

4．肾上腺素受体阻断药：

（1）α1受体阻断药：prazosin。

（2）β受体阻断药：propranolol等。

（3）α和β受体阻断药：拉贝洛尔（labetalol）。

（五）血管扩张药：

（1）直接扩血管药：肼屈嗪(hydralazine)、硝普钠(sodium nitroprusside)。

（2）钾通道开放药：吡那地尔（pinacidil）。

一、利尿药  diuretic drugs

目前应用于临床的利尿降压药有中效利尿药、高效和低效利尿药。其中，以中效利尿药氢氯噻嗪最为常用。

（一）利尿药的分类及代表药

1．中效利尿药

(1)噻嗪类：

氯噻嗪（chlorothiazide）

氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）

氢氟噻嗪（hydroflumethiazide）

苄氟噻嗪（bendrofluazide）

(2)非噻嗪类

氯噻酮（chlorthalidone）

吲哒帕胺（indapamide）

2. 高效利尿药

呋塞米（furosemide）

布美他尼（bumetanide）

3. 低效利尿药

螺内脂（spironolactone）

氨苯蝶啶（triamterene）

阿米洛利（amiloride）

（二）药理作用

1．利尿

2．降压

氢氯噻嗪作用缓慢、温和、持久，长期用药的特点为：①心率心排出量不变；②不引起体位性低血压；③无钠水储留；④不易产生耐受性；⑤可降低心脑血管病的发生率和病死率；⑥血容量减少可致肾素活性。

吲哒帕胺为一种新型的强效、长效降压药。其利尿作用弱，但有明显的扩张阻力血管的作用。长期应用能减轻或逆转左室肥厚，不干扰糖脂代谢。单用于轻中度高血压。

（三）降压机制

1．早期，因排钠利尿引起钠水负平衡，有效血容量减少而降压；

2．长期用，血容量、心排血量已渐恢复正常水平，外周阻力和血压仍持续降低,其原因是：利尿药的排钠作用，使血管平滑肌细胞内Na+浓度降低，使经Na+－Ca2+交换进入细胞内的Ca2+减少，①血管平滑肌松弛；②血管平滑肌细胞表面受体对血管收缩物质的亲和力反应性降低，对舒血管物质反应性增强，而使血管扩张，血压降低。

3．其他可能的机制：

①利尿排钠，使动脉血管壁水钠含量降低，减轻细胞内液过度积聚所致的血管腔变窄；

②噻嗪类利尿药化学结构于舒血管药二氮嗪相似，可能产生直接的舒血管作用。

（四）临床应用

1．适应症：

①利尿药可单用/联合其他抗高血压药治疗各型高血压。

②尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心功能不全者。

③高血压合并糖尿病者要注意噻嗪类长期应用对血糖的影响。

④高效利尿药用于高血压急症、伴有慢性肾功能不良的高血压。

⑤低效利尿药与其他利尿药合用而减少低血钾的发生。

2．禁忌症：

①痛风；

②血脂异常；

③男性性欲亢进。

（五）不良反应（与较大剂量有关）

1．电解质紊乱：低钾血症、低镁血症、低钠血症。

2．潴留现象：高尿酸血症、高钙血症。

3．脂糖代谢紊乱：高胆固醇血症、高甘油三脂血症、高血糖。

4．其他：性功能障碍、疲乏、过敏反应等。耳毒性（高效利尿药）；乳房增大、月经紊乱等（低效利尿药）

二、β受体阻断药 β-adrenoceptor blockers

（一）常用药

β受体阻断药根据其对β1、β2受体有无选择性分为两大类，即非选择类β受体阻断药和选择类β1受体阻断药，分别称为Ⅰ类和Ⅱ类，各类又根据有无内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity,ISA）区别为A、B两类。

Ⅰ类：非选择类β受体阻断药

ⅠA类 无ISA：

普萘洛尔propranolol

纳多洛尔nadolol

噻吗洛尔timolol

ⅠB类 有ISA：

吲哚洛尔pindolol

Ⅱ类：选择类β1受体阻断药

ⅡA类 无ISA：

美托洛尔metoprolol

阿替洛尔atenolol

艾司洛尔esmolol

ⅡB类 有ISA：

醋丁洛尔acebutolol

（二）药理作用

阻断β1β2受体，降压作用缓慢、中等、持久。长期应用①心率减慢、心排出量降低；②收缩压、舒张压均降低，不产生体位性低血压；③无钠水潴留；④不易产生耐受性；⑤血浆肾素活性降低；⑥三酰甘油升高、高密度脂蛋白降低、糖耐量降低；⑦降低心脑血管并发症的发病率和病死率。

（三）降压机制

1、阻断心脏β1受体，降低心排血量而使血压降低；

2、阻断肾小球球旁器细胞的β1受体，减少肾素分泌，进而抑制肾素—血管紧张素系统，减少血管紧张素Ⅱ生成；

3、阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜β2受体，抑制正反馈，减少去甲肾上腺素释放；

4、阻断中枢β受体，抑制兴奋性神经元，降低外周交感神经活性，减少去甲肾上腺素放；

5、其他机制：抗血小板聚集、促进前列腺素生成。

（四）临床应用

1、适应症

①适用于各型高血压，，尤其是高肾素型、心排血量偏高的高血压病人；

②对高血压伴心绞痛、心动过速、闹脑血管病及心肌梗死后疗效好；

③也适用于伴心功能不全、妊娠的高血压。

2、禁忌症

①哮喘慢性阻塞性肺疾病ⅡⅢ度房室传导阻滞的病人禁用；

②血脂异常、运动员和体力活动者、周围血管疾病者慎用。

（五）不良反应

1、反跳现象：突然停药而使血压剧升。

2、严重反应：①支气管痉挛；②外周动脉痉挛；③恶化心功能衰竭；④掩盖低血糖症状。

3、其他：疲劳、失眠、高脂血症（有ISA的药除外）、心动过缓等。

三、肾素-血管紧张素系统抑制药

目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制药有两类：血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻断药（AT1受体阻断药）。

四、钙通道阻滞药

血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内游离钙浓度，若抑制了钙离子的跨膜转运，则可使细胞内游离钙浓度下降。钙通道阻滞药（calcium channel blockers）通过阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压随之下降。外周阻力下降的同时可激活压力感受器介导的交感神经兴奋。应用于治疗高血压的钙通道阻滞药有硝苯地平（nifedipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、维拉帕米（verapamil）、地尔硫卓（diltiazem）等。

五、交感神经抑制药

（一）中枢性抗高血压药

可乐定  Clonidine

Clonidine又称氯压定，为咪唑啉衍生物二氯苯胺咪唑啉。

【药理作用】降压作用中等偏强，起效快。静脉注射后可见血压短暂升高，随后血压持久下降，且伴有心率减慢、心排出量减少。升压作用是激动外周血管α1受体所致。随后出现的降压作用则与中枢作用有关。降压同时伴有心率减慢、心排出量减少，对立位血压的降压作用大于卧位。此外还具有镇静、抑制胃肠运动和分泌作用。Clonidine的降压机制比较复杂。过去认为，clonidine可选择性激动延髓孤束核次一级神经元（抑制性神经元）突触后膜的α2受体，使支配心血管系统的外周交感神经活性降低，血压下降。

近年对clonidine的降压机制认为是：①除激动中枢α2受体外，还可作用于延髓腹外侧核吻侧端（rostral ventrolateral medulla oblongata）Ⅰ1咪唑啉受体（Ⅰ1 imidazoline receptor），降低外周交感神经张力而致血压下降，此种机制可能是clonidine发挥降压效应的主要机制。从动物脑中还提取得内源性clonidine样物质，该物质作用于延髓腹外侧核可发挥类似clonidine样的作用。而clonidine对α2受体的影响与其引起镇静等副作用有关。此外，clonidine降压还涉及内源性阿片肽的释放。②clonidine降压也有外周机制参与。它能激动外周交感神经突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈，从而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放，这亦为其降压机制之一。

【体内过程】口服吸收快而完全，口服吸收程度约为75%，口服1~3 h后血药浓度达峰值，血浆t1/2约9 h。30%~50%经肝代谢，结构中的咪唑环被裂解，苯环被羟化，其余以原形经肾排泄。

【临床应用】可治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。一般口服用药，高血压危象应静脉滴注给药。此外，尚试用于吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。

【不良反应】约50%患者可见口干,为其激动胆碱能神经末梢突触前膜上的α2受体，减少Ach的释放和减少唾液的分泌所致，继续服用数周后可消失。久用有水、钠潴留发生，是降压后肾小球滤过率减少的结果，合用利尿药可克服。此外还有镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、勃起障碍等，停药后可自行消失。少数患者在突然停药后可出现短时的交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压突然升高等，可能是久用后突触前膜α2受体敏感性降低，NA释放过多所致，再用clonidine或用α受体阻断药phentolamine能取消之。

莫索尼定  Moxonidine

Moxonidine为第二代中枢性降压药。主要通过激动延髓腹外侧核吻侧端的Ⅰ1咪唑啉受体而发挥降压效应。口服易吸收，血浆t1/2为2h，但因与咪唑啉受体结合牢固，可一日给药一次。适用于治疗轻、中度高血压。少数患者用药后出现眩晕，消化道不适症状。由于moxonidine对中枢及外周α2受体作用较弱，因此嗜睡，口干等不良反应较少见。

甲基多巴 Methyldopa

Methyldopa与clonidine相似，降压作用中等偏强。能明显降低外周血管阻力，其中肾血管阻力降低尤为明显，但不减少肾血流量和肾小球滤过率，降压时也伴有心率减慢，心排出量减少。用于治疗中度高血压，特别是适用于肾功能不良的高血压患者。

（二）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药

利血平（reserpine）与胍乙啶（guanethidine）为此类药中的代表药，前者抑制囊泡的摄取功能使囊泡空虚作用缓而持久；后者影响递质的释放功能，两者最终都导致肾上腺素能神经末梢无法正常释放递质。因不良反应较多，现已少用。但习惯上，传统的复方制剂含reserpine。

（三）α受体阻断药

哌唑嗪  Prazosin

Prazosin是人工合成的喹唑啉类衍生物。

【药理作用】Prazosin可高度选择性阻断突触后膜α1受体。从而使容量血管和阻力血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少，血压下降。对α1受体的亲和力比对α2受体强1000倍。

Prazosin能发挥中等偏强的降压作用，但降低立位血压更显著。其降压特点是：①降压时不引起心率加快，对心排出量无明显影响；②对肾血流量和肾小球滤过率无影响，不损害肾功能，不增加肾素分泌；③可显著降低血中甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)，使高密度脂蛋白胆固醇与总胆固醇的比值（HDL-Ch/Tc）增高，有利于减少心血管疾病的危险因素，减轻冠脉病变；④对糖耐量无影响，因而可用于伴有糖尿病的高血压患者。Prazosin对小动脉及静脉均有舒张作用，故可降低心脏前、后负荷，有利于心功能恢复。

【体内过程】Prazosin仅能口服，易吸收，吸收程度约为70%。口服后1~3h血药浓度达到高峰，具有显著的“首关消除”效应，血浆蛋白结合率可达90%以上，主要与酸性糖蛋白结合，血浆t1/2为2~3h，降压作用可维持6~8h。主要经肝代谢脱甲基后与葡萄糖醛酸结合，由胆汁排泄，约5%~10%以原形经肾排泄。

【临床应用】 适用于轻度至重度原发性高血压或肾性高血压。对于重度高血压常与其它降压药合用以增强降压效果。也可用于cardiac glycosides、利尿药治疗无效或疗效欠佳的充血性心力衰竭患者。

【不良反应】主要不良反应为部分病人首次服药后出现“首剂现象”，表现为在用药30~90 min出现严重的直立性低血压、眩晕、晕厥、心悸等，这可能是由于阻断内脏交感神经的收缩血管作用，使静脉舒张，回心血量显著减少所致。首次剂量睡前服用，可减少或避免此反应。其它不良反应一般是轻度或短暂的头晕、嗜睡、头痛、鼻塞等，偶见心动过速。

作为降压药使用的α1受体阻断药还有：

特拉唑嗪（terazosin） 降压作用与prazosin相似，为选择性α1受体阻断药，但血浆t1/2较长，作用持续时间较长，每日服药1次即可维持降压效应。口服吸收良好，吸收程度约90%。血浆t1/2约12h，主要在肝内代谢。此外，实验表明，terazosin能抑制去羟肾上腺素所致的前列腺组织痉挛，从而改善前列腺肥大患者的尿流动力学及临床症状。临床可用于高血压的治疗，也可用于治疗前列腺肥大，对伴有前列腺肥大的高血压患者更适用。

多沙唑嗪（doxazosin）的作用及作用机制与terazosin相似，有降压和调血脂作用，降压效应与prazosin相似，血浆t1/2约11h，每日服药1次即可维持降压效应，临床可用于高血压的治疗，缺点是需调整剂量且药品价格较高。

乌拉地尔（urapidil）属尿嘧啶类α1受体阻断药，除阻断突触后膜α1受体外，还可作用于延脑的5-羟色胺-IA受体，抑制交感神经的反馈调节，在降低血压的同时不会出现反射性心动过速。Urapidil还具有轻度阻断β受体效应。可有效地治疗高血压。

（四）血管扩张药

1、直接扩血管药

本类药物能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。本类药物不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。久用后，神经内分泌及植物神经反射作用能抵消药物的降压作用，其中主要有：①激活交感神经，使心排出量和心率增加，从而增加心肌耗氧量，对有严重冠状动脉功能不全或心脏储备力差者则易诱发心绞痛。②增强血浆肾素活性，导致循环中血管紧张素含量增加而使血压上升，以上缺点可合用利尿药及β受体阻断药加以纠正。

硝普钠  Sodium nitroprusside

Sodium nitroprusside降压作用强，起效快，维持时间短。对小动脉、小静脉及微静脉均有扩张作用。主要用于高血压危象、高血压脑病、伴有急性心肌梗死或心力衰竭的高血压患者。也用于慢性心功能不全。仅作静脉点滴，30s内即出现血压下降，2min内达到最低水平，停药后5min内血压恢复至原水平。一般开始用量为10pg/min～20 pg/min，最大用量200pg/min。头胀痛、面部潮红、恶心、呕吐、出汗、不安和心悸等症状，是由于过度血管扩张和降压所致，调整滴速或停药后可消失。长期和大剂量应用时会出现硫氰化物蓄积中毒。若静滴时间超过72h，需检测血中硫氰酸水平，若超过0.12 mg/ml，应停药或减量。一般在血压得到控制后，应及早改用其他口服降压药。肾功能不全者慎用。

2、钾通道开放药

钾通道几乎存在于所有细胞中，是一类细胞膜离子通道。目前已发现有10余种亚型，具有多种重要功能如维持细胞的膜电位，调节细胞自主活动、兴奋性及动作电位等。钾通道开放药是近年来发现的一类新型舒张血管平滑肌的药物，目前主要用于高血的压治疗。

钾通道开放药能促进血管平滑肌细胞膜钾通道开放，细胞内钾离子外流增加，使细胞膜超极化而致使电压依赖性钙通道不能开放，钙内流减少，血管平滑肌松弛，血管舒张，血压下降。已知作用于血管平滑肌的钾通道开放药，多数是通过作用于K+ATP通道而发挥其降压作用的。

吡那地尔  Pinacidil

Pinacidil为强血管扩张药，降压作用强于prazosin。

口服易吸收，吸收程度约60%，在肝内代谢，代谢物仍有活性。Pinacidil及代谢物的t1/2分别为1h及3~4h。

主要用于轻、中度高血压的治疗，与利尿药、β受体阻断药合用可提高疗效，并能减轻水肿和心率加快等副作用。主要不良反应为水肿（发生率25%~50%），尤其在大剂量服用时更易发生。其他常见不良反应有头痛、嗜睡、乏力、心悸、T波改变，体位性低血压、颜面潮红、鼻粘膜充血及多毛症等。

咪诺地尔Minoxidil

Minoxidil为作用强大的小动脉扩张药，降压时能反射性兴奋交感神经。口服吸收完全，口服后4h生效，12~18h达高峰。能较持久地贮存于小动脉平滑肌中，一次给药作用可维持24h以上。临床上主要用于治疗顽固性高血压及肾性高血压，与β受体阻断药或利尿药合用可提高疗效。其不良反应有水钠潴留、心悸、多毛症。促进毛发生长可能与其激活毛发杆蛋白的特殊基因而促进毛发杆的生长和成熟有关，故可用于治疗男性脱发。

二氮嗪 Diazoxide

Diazoxide（氯甲苯噻嗪）化学结构与氯噻嗪相似，但只有降压作用，而无利尿作用。Diazoxide为强效、速效降压药，亦能通过激活K+ATP通道而降压。静脉注射用于治疗高血压危象和高血压脑病。由于不良反应较多，常被sodium nitroprusside代替。

一、根据高血压程度选用药物

轻度高血压病人血压上升不高且不稳定者，一般先不首选药物治疗，可采取体育活动、控制体重、低盐、低脂肪饮食等措施。经采取这些措施血压仍未能控制时，一般可首先选用利尿药（hydrochlorothiazide）。中度高血压病人在上述药物治疗基础上加用或单用其他药物，如β受体阻断药、钙通道阻滞药以及ACE抑制药等。重度高血压病人，在上述联合用药基础上，改用或加用作用较强的米诺地尔（minoxidil）等。高血压危象及高血压脑病患者，宜静脉给药，如用sodium nitroprusside静脉滴注。

必须指出，现有抗高血压药物长期单独使用后常会失败，所以临床常采用联合用药以增强疗效，减少不良反应的发生。

二、根据合并症选用药物

高血压合并窦性心动过速，且年龄在50岁以下者，宜用β受体阻断药。

高血压合并消化性溃疡者，宜用clonidine，禁用reserpine。

高血压伴有精神抑郁者，不宜用reserpine或methyldopa。

高血压合并心力衰竭、心脏扩大者，宜选用hydrochlorothiazide、nifedipine、ACE抑制药等，不宜用β受体阻断药。

高血压合并肾功不良者宜用captopril、nifedipine、methyldopa。

高血压合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者，不宜用β受体阻断药。

高血压合并有糖尿病或痛风者不宜用噻嗪类（thiazides）利尿药。

三、采用个体化治疗方案

个体化治疗是20世纪90年代治疗高血压的特点，主要是根据患者的年龄、性别、种族、同时患有的疾病和接受的治疗等情况，使治疗个体化，让患者得到最佳的抗高血压治疗，要防止动脉粥样硬化的发生，控制其他危险因子（如高脂血症、糖尿病、吸烟等），逆转靶器官的损伤，维持和改善患者的生活质量，降低心血管的发病率及死亡率等。

药物治疗时的剂量个体化也是比较重要的，因不同患者或同一患者在不同病程时期，所需药物剂量不同。如clonidine、propranolol、hydralazine等药物的治疗量可相差数倍，所以也应根据“疗效最好、不良反应最少”的原则，选择每一患者的最佳剂量。