作用于血液及造血系统的药物

抗凝血药(anticoagulants)是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展。

血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应(cascade)过程。它可通过内源性途径或外源性途径启动，进而引起一系列凝血因子依次激活，最终生成凝血酶进入共同途径，使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与凝血过程的13个凝血因子均为蛋白质，激活后，大部分具有丝氨酸蛋白激酶活性如Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa等。此外前激肽释放酶(prekallikrein, Pre-Ka)、激肽释放酶(kallikrein, Ka)、高分子激肽原(high molecular weight kininogen, HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等也参与血液凝固过程。

肝素  Heparin

Heparin因最初得自肝脏，故名肝素，存在于哺乳动物的许多脏器中，但以肺和肠粘膜的含量最高。药用heparin多自猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得，它是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯。普通heparin的分子量为3~30 kD，平均分子量约12 kD，强酸性，带有的大量负电荷与其抗凝作用有关。

【药理作用与机制】

1. 抗凝作用  Heparin为直接抗凝药物，在体内、体外均有抗凝作用，作用迅速、强大，可延长凝血时间。静脉注射后10 min内血液凝固时间、凝血酶时间及凝血酶原时间均明显延长，作用维持3~4 h。

Heparin的生物活性主要取决于血浆蛋白酶抑制剂抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，ATⅢ)，ATⅢ是α2-球蛋白，含有Arg-Ser(精氨酸-丝氨酸)肽活性部位，能与许多凝血因子(凝血酶、因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻ a、K a)及纤维蛋白溶酶发生缓慢的化学结合，形成稳定的1:1的复合物，从而抑制这些因子，发挥抗凝血作用。Heparin的抗凝机制由ATⅢ介导，带负电荷的heparin可与带正电荷的ATⅢ赖氨酸残基形成可逆性复合物，使ATⅢ构型发生改变，充分地暴露其活性中心，ATⅢ的精氨酸残基迅速与酶活性中心的丝氨酸残基结合，从而加速ATⅢ对凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅻa的灭活。Heparin可使ATⅢ的此反应加速1000倍以上。Heparin对因子Ⅶ也有一定程度的抑制作用。Heparin通过ATⅢ灭活因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa时，必须同时与ATⅢ及这些因子结合。而低分子量肝素(LMWH)灭活因子Ⅹa时，则仅须与ATⅢ结合。高剂量的Heparin也抑制血小板聚集，这可能是抑制凝血酶的继发性结果(凝血酶可促进血小板聚集)。

2.抗动脉粥样硬化作用  Heparin 的抗动脉粥样硬化作用是通过以下几方面实现的：①降血脂  Heparin能促进脂蛋白酶从组织释放到血浆中，进而水解血中乳糜微粒和极低密度脂蛋白，降低血脂；②保护动脉内皮细胞  Heparin尤其是低分子量组分与血管内皮有较高的亲和力，能使血管内皮细胞负电荷增加，阻止血小板和其他物质与血管内皮粘附，从而保护动脉内皮细胞的功能；③抗平滑肌细胞增殖  此作用在较低浓度时就可存在，与其抗凝活性无关。

3．抗炎作用  在炎症反应中，heparin能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种与炎症相关的酶等。

【体内过程】  Heparin是高极性大分子物质，不易通过生物膜，故口服和直肠给药均无效。皮下注射血浆浓度低。肌内注射可发生局部血肿。临床多采用静脉给药的方式。静脉注射后，80%与血浆蛋白结合，均匀分布于血浆和白细胞。主要在肝脏经肝素酶代谢为低抗凝活性的尿肝素(uroheparin)，部分肝素经肾脏排泄，其余部分经网状内皮系统等清除。t1/2 为1~2 h，可随剂量增加而延长。

【临床应用】

1．主要用于防治血栓栓塞性疾病 如静脉血栓，肺栓塞，周围动脉血栓栓塞。对静脉栓塞的病人，连续静脉注射Heparin，使血药浓度保持在0.2 u/ml，可防止肺栓塞的发生。

2．用于心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治 心肌梗死后用Heparin可预防高危病人发生静脉血栓栓塞性疾病，并预防大块前壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞。

3．治疗早期弥散性血管内凝血(DIC) 如脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。早期应用肝素治疗，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗引起继发性出血。

4．体外抗凝 如血液透析、心导管检查、心血管手术等。

【不良反应】

1．出血  出血是heparin最常见的不良反应，发生率为5%~10%。表现为各种粘膜出血、关节腔积血和伤口出血等。适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或部分凝血活素时间(partial thromboplastin time, APTT)可减少这种危险。老年妇女和肾衰竭病人常致出血。如系heparin轻度过量，停药即可。如出血严重，可缓慢静脉注射特效解毒剂硫酸鱼精蛋白(protamine sulphate)，这是一种强碱性蛋白质，可与heparin结合成稳定的复合物而使heparin失活，急救注射1.0 mg ~1.5 mg的protamine sulphate可使100 u的heparin失活，但每次剂量不可超过50 mg。

2．血小板减少症  发生率5%~6%，多发生于用药后1~4天，且多为一过性，一般程度较轻，不需停药即可恢复。如果发生在用药后5~9天，则一般认为是患者对其产生了heparin依赖性抗体，引起血小板聚集的结果，同时可伴有新的血栓形成，停药4天可恢复。在应用牛肺脏制品时发生率较高，故应在使用此类制剂期间注意监测血小板计数。

3．其他  偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。长期应用heparin可引起脱发、骨质疏松和骨折等。

禁用于对heparin过敏、有出血倾向、患血友病、血小板机能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后等患者。

【药物相互作用】  Heparin与aspirin、NSAIDs、dipyridamole、dextran合用，可增加出血的危险；与肾上腺皮质激素(adrenal cortical hormone)、etacrynic acid合用，可导致胃肠道出血；与胰岛素(insulin)或磺酰脲类(sulfonylureas)合用可导致低血糖；与ACEI合用可能引起高血钾；静脉同时应用heparin和nitroglycerin，可降低heparin活性；与碱性药物同时应用，heparin失去抗凝活性。

低分子量肝素  Low molecular weight heparins （LMWH)

LMWH是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物，平均分子量1~2kD，作为heparin中分子量较低部分可由普通heparin直接分离而得，或由普通heparin降解后再分离而得。目前临床常用的LMWH制剂有：依诺肝素(enoxaparin)，替地肝素(tedelparin)，弗希肝素(fraxiparin)，洛吉肝素(logiparin)，洛莫肝素(lomoparin)等。

香豆素类  Coumarin

【化学结构】  香豆素类药有华法林(warfarin，苄丙酮香豆素)、双香豆素(dicoumarol)、醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)。它们均具有4-羟基香豆素(4-hydroxycoumarin)的基本结构，这类药口服有效，故又称口服抗凝血药。

【药理作用与机制】  本类药物是vitamin K的拮抗药。肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体经羧化酶作用，使其谷氨酸的残基γ-羧化而活化才能保持其活性。vitamin K为此羧化酶的辅因子。本类药物能抑制肝脏的vitamin K环氧还原酶，阻止维生素K的环氧型向氢醌型的转变，从而使上述凝血因子的γ-羧化作用发生障碍，影响其活性，产生抗凝作用。肝脏存在两种vitamin K的环氧还原酶，而coumarin只能抑制其中一种。故如果给予大剂量的vitamin K，可逆转coumarin药物的作用。本类药物只能阻止凝血因子前体的生成过程，对已有的凝血因子无作用，需待血液循环中具有的凝血因子耗竭后才能出现疗效，因此显效慢。口服后至少需经12~24h才出现作用，1~3天达高峰，维持3~4天。

【体内过程】Warfarin和acenocoumarol吸收快而安全，dicoumarol的吸收因受食物的影响慢而不规则；这3种药物的血浆蛋白结合率高，均经肾脏排泄。t1/2 为10 ~60 h，能通过胎盘屏障，dicoumarol和acenocoumarol也可见于母乳中。

【临床应用】本类药物的应用与heparin 相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞、外周动脉血栓栓塞、肺栓塞、心房纤颤伴附壁血栓和冠脉闭塞等。优点是口服有效，作用时间较长。缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制。对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作用后，再用coumarin药物维持疗效。该类药与抗血小板药合用，可减少外科大手术、风湿性心脏病、人工瓣膜置换术的静脉血栓发生率。应用这类药物期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在25~30min(正常为12 min)较好。注意调整剂量，如用量过大引起出血时，应立即停药和缓慢静脉注射大量vitamin K或输新鲜血。

【不良反应】应用过量易致自发性出血，发生率为9%~10%，可累及机体的所有脏器，表现为牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、血尿及胃肠道、呼吸和生殖系统的出血症状。最严重者为颅内出血，应严密观察。轻度出血者减量或停药可以缓解；对中度或重度出血者，应给予vitamin K1治疗，vitamin K3对coumarin过量导致的出血无效。同时输注新鲜血、血浆或凝血酶原复合物可以迅速恢复凝血因子的功能。此外，还可有胃肠道反应、粒细胞增多等。Warfarin能通过胎盘屏障，影响胎儿骨骼和血液蛋白质的γ-羧化作用，以致影响胎儿骨骼正常发育。Warfarin还可能引起肝脏损害，口服抗凝药易致胎儿畸形。此类药物禁忌症同heparin。

【药物相互作用】Aspirin、phenylbutazone等与血浆蛋白结合率高，与coumarin药物合用使血浆中游离coumarin浓度升高，抗凝作用增强。能降低vitamin K生物利用度的药物或因各种病理状态导致胆汁减少均可增强此类药物的作用。广谱抗生素抑制肠道能产生vitamin K的菌群，从而减少vitamin K的形成；或肝病时，凝血因子合成减少也可增强coumarin的作用。另一些药物可减弱这类药物的抗凝作用，肝药酶诱导剂如phenobarbital，phenytoin sodium、rifampin等能加速coumarin药物的代谢，使其抗凝作用降低。

枸橼酸钠 Sodium citrate

Sodium citrate为体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，故有抗凝作用。仅适用于体外抗凝血，如在采血容器中加入2.5% sodium citrate 10ml可使每100ml的血液不凝固。

抗血小板药(platelet inhibitors)是指能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。可按作用机制分为下列4类。

一、抑制血小板代谢的药物

血小板膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，释放出花生四烯酸(arachidonic acid , AA)。AA经环氧酶作用生成PGG2、PGH2，二者在TXA2合成酶存在时，合成TXA2。TXA2是目前最强的缩血管剂和血小板聚集剂之一，因此，抑制磷脂酶A2、环氧酶以及TXA2合成酶的药物，都将直接或间接地减少TXA2的合成，从而对TXA2合成过多所引起的疾病有治疗作用。环氧酶抑制剂是目前常见的一类抗血小板药。非甾体抗炎药，如indomethacin、phenylbutazone、ibuprofen等TXA2合成酶抑制剂是特异性更强的一类可减少TXA2生成的药物。

阿司匹林  Aspirin

Aspirin对胶原、ADP、抗原抗体复合物以及某些病毒和细菌引起的血小板聚集都有明显的抑制作用，可防止血栓形成。Aspirin还能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活及抑制组织型纤溶酶原激活因子(t-PA)的释放。临床上可用于心绞痛、心肌梗死等疾病的预防和治疗。

利多格雷  Ridogrel

Ridogrel是强大的TXA2合成酶抑制剂和中度的TXA2受体阻断剂。临床用于血栓病的治疗尤其对新形成的血栓疗效较好。本药不良反应一般较轻，如轻度胃肠道反应，易耐受。未发现出血性中风等合并症。同类药物有匹可托安(picotamide)，其作用比ridogrel弱，不良反应轻。

依前列醇  Epoprostenol

Epoprostenol又称前列环素，为PGI2的制剂，具有较强的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌的作用，是最强的抗凝血药。可用于体外循环和某些心血管疾病的患者防止血栓的形成。

双嘧达莫  Dipyridamole

Dipyridamole又名潘生丁(persantine)，原为血管扩张药。60年代发现其具有抗血小板作用，本药通过多种机制抑制血小板的聚集和粘附：①抑制磷酸二酯酶活性，使cAMP破坏减少，cAMP含量增加可抑制血小板聚集；②增强PGI2活性；③抑制腺苷脱氢酶，减少腺苷的分解；抑制腺苷的再摄取；从而增加腺苷的含量。还可激活腺苷酸环化酶活性，使血小板内cAMP增多；④轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。

Dipyridamole还可促进血管内皮细胞PGI2的生成。也可阻抑动脉粥样硬化早期的病理过程。

Dipyridamole一般与口服抗凝药coumarin合用，治疗血栓栓塞性疾病。用于人工心脏瓣膜置换术后患者，可抑制血小板在损伤血管内膜和人工瓣膜表面粘附，防止血栓形成。与warfarin合用于修复心脏瓣膜时抑制血栓形成。与aspirin合用，可延长血栓栓塞性疾病的血小板生存时间，增强aspirin的抗血小板聚集作用。

二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物

噻氯匹定Ticlopidine

Ticlopidine又称氯苄噻唑啶、抵克立得(ticlid)。本药在体内转化为活性代谢产物，能选择性地干扰ADP介导的血小板活化，因而具有抗血小板聚集和粘附作用。ADP是天然的血小板激活剂。当血管内皮损伤时，局部ADP酶活性减弱，造成ADP在损伤的局部浓度过高，血小板被激活。Ticlopidine能特异性地阻碍ADP介导的血小板活化，不可逆地抑制血小板聚集。Ticlopidine抑制ADP诱导的α-颗粒分泌(α-颗粒含有粘联蛋白、纤维蛋白原、有丝分裂因子等物质)，还有抑制ADP诱导的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维蛋白原结合位点的暴露的作用，因而抑制血小板聚集。所以ticlopidine是血小板活化、粘附和α-颗粒分泌共同的抑制剂。

Ticlopidine主要用于防治动脉血栓栓塞性疾病如脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发等，特别适用于不宜应用aspirin治疗的患者。此外，还可改善血管闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病的微血管病变也有一定的防治作用。常见不良反应为恶心、腹泻、嗜中性粒细胞减少等。还可见皮疹、皮肤瘀点和瘀斑等。

三、凝血酶抑制剂

阿加曲斑 Argatroban

Argatroban为精氨酸的衍生物。Argatroban不影响凝血酶的生成，但可与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，导致纤维蛋白原不被裂解，纤维蛋白凝块不能形成；某些凝血因子不能活化；抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用；最终抑制纤维蛋白交联并促使纤维蛋白溶解。该药t1/2极短，安全范围狭窄，且过量无对抗药，故需监测APTT(部分凝血活酶时间)，使之保持在55s ~ 85s之间。临床上常与aspirin合用于血栓栓塞性疾病的治疗。采用使APTT平均延长1.6倍的剂量并不延长出血时间，患者易耐受，无不良反应，但仍需不断观察。还可局部应用于移植物上以防血栓形成。

水蛭素 Hirudin

Hirudin为多肽类化合物，是迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药。根据药物对凝血酶的作用位点可分为：①双功能凝血酶抑制剂(bifunctional antithrombins)，如hirudin可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合；②阴离子外位点凝血酶抑制剂，只能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。Hirudin与凝血酶结合后，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，从而抑制纤维蛋白的凝集，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，使纤维蛋白和交联蛋白形成的血小板聚集物易于溶解，最终达到抗凝的目的。

Hirudin主要用于治疗DIC 、心脑血管疾病如急性冠状动脉综合征和预防经皮冠状动脉形成术(PTCA)术后冠状动脉再阻塞等。

凝血酶抑制剂的主要副作用是出血和血压降低。

四、血小板膜糖蛋白受体阻断药

当血小板激活时，其膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa （GPⅡb/Ⅲa）受体就增加并转变为高亲和力状态，暴露出新的配体结合位点。GPⅡb/Ⅲa受体的配体有纤维蛋白原和von Willebrand因子(vWF)及内皮诱导因子。GPⅡb/Ⅲa受体阻断药可预防血小板同上述配体结合，抑制血小板聚集。阿伯西马(abciximab)和SC-54684等均为GPⅡb/Ⅲa受体阻断药，是比较有效的抗血小板药物，其特异性优于aspirin。这类药物正在临床观察中，可用于不稳定性心绞痛、心肌梗塞及经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后溶栓。

纤维蛋白溶解药(fibrinolytics)可使纤维蛋白溶酶原(plasminogen，又称纤溶酶原)转变为纤维蛋白溶酶(plasmin，又称纤溶酶)，后者迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解，故又称血栓溶解药(thrombolytics)。链激酶(streptokinase)和尿激酶(urokinase)及组织型纤溶酶原激活因子(tissuse-type plasminogen activator , t-PA)等均为纤维蛋白溶解药。

链激酶Streptokinase

【药理作用与机制】 Streptokinase是由C组β-溶血性链球菌培养液中提得的一种非酶性蛋白质，分子量约为47 KD。现已用基因工程方法制备出重组链激酶 (recombinant streptokinase , r-SK )，在体内t1/2呈双相：快速相为11~13 min，慢速相约23min。Streptokinase溶解血栓的机制是与内源性纤溶酶原结合成复合物，促使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。因为streptokinase可水解血栓中纤维蛋白、降解纤溶酶原和因子Ⅱ及因子Ⅶ，所以streptokinase不应与抗凝血药或抑制血小板聚集药合用。

【临床应用】Streptokinase主要用于治疗血栓栓塞性疾病。静脉注射治疗动、静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓等。现试用于心肌梗死早期治疗，可缩小梗死面积，使病变血管重建血流。冠脉注射streptokinase，可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注。

【不良反应】Streptokinase的主要不良反应是易引起出血，注射局部可出现血肿，一般不需治疗。如严重出血可注射对羧基苄胺对抗。更严重者可补充纤维蛋白原或全血。出血性疾病、新创伤、伤口愈合中、消化道溃疡、严重高血压者禁用。此外，streptokinase具有抗原性，能引起过敏反应，出现寒战、发热、头痛等症状，还能引起血压降低，必要时可应用升压药。

尿激酶  Urokinase

Urokinase是从人尿中分离得来的一种糖蛋白，也可由基因重组技术制备，分子量约为53 KD。Urokinase可直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。Urokinase还能促进血小板聚集。Urokinase血浆t1/2约20 min。适应症、不良反应及禁忌症同streptokinase。Urokinase没有抗原性，也不引起streptokinase样的过敏反应，对streptokinase过敏者可用。

阿尼普酶  Anistreplase

anistreplase是将streptokinase进行改良的第二代溶栓药，是streptokinase与乙酰化纤溶酶原形成的复合物。Anistreplase进入血液后经逐渐去乙酰化作用而被激活，然后与纤溶酶原结合，使后者活化为纤溶酶。Anistreplase分子量为131KD，t1/2较长，约为90 ~105 min，具有选择性作用，全身纤溶作用弱。

临床常用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，也用于其他血栓性疾病。最常见不良反应为出血，常发生于注射部位或胃肠道，亦可发生一过性低血压和与streptokinase类似的过敏反应。

组织型纤溶酶原激活剂  Tissuse-type plasminogen activator

Tissuse-type plasminogen activator (t-PA)于1984年用DNA重组技术合成获得成功，含有527个氨基酸。t-PA的溶栓机制是激活内源性纤溶酶原使之转变为纤溶酶。t-PA在靠近纤维蛋白-纤溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶。这种作用比激活循环中游离型纤溶酶快数百倍。t-PA主要在肝中代谢，t1/2约5 min。t-PA的溶栓作用较强，对血栓具有选择性，作用快，再灌注率高。现已试用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死。阻塞血管再通率比streptokinase高，且副作用小，是一个较好的第二代溶栓药。单链尿激酶型纤溶酶原激活物(scu-PA)为第三代溶栓药。

促凝血药是用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的一类药物。本节介绍vitamin K和纤维蛋白溶解抑制药。

维生素K  Vitamin K

Vitamin K是一类具有甲萘醌基本结构的物质，广泛存在于自然界。植物性食物如苜蓿中所含的是vitamin K1(phytomenadione)，由腐败鱼粉所得及肠道细菌所产生者为vitamin K2(menaquinone)，亚硫酸氢钠甲萘醌称为vitamin K3(menadione sodium bisulfate)，甲萘氢醌为vitamin K4(menadiol)，后二者是人工合成品，具水溶性，不需胆汁协助吸收。前二者是脂溶性的，需胆汁协助吸收。

【药理作用及机制】

Vitamin K的主要作用是参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。Vitamin K促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用，从而使这些因子具有活性，可与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。Vitamin K缺乏时，肝脏仅能合成无凝血活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和S，引起凝血障碍，凝血酶原时间延长而导致出血。此外，动物试验证明，vitamin K3微量脑室注射有明显镇痛作用，此作用可被纳络酮拮抗，且K3和吗啡镇痛作用有交叉耐受现象。

【体内过程】  口服vitamin K1经近端小肠吸收，肌内注射和静脉注射vitamin K1作用迅速、强大、持久。肌内注射后1 ~2 h起效，3 ~8 h止血效应明显，12 ~24 h凝血酶原时间恢复正常。Vitamin K3、K4口服不依赖于胆汁，可直接吸收入血，均在肝脏被代谢和利用。大部分vitamin K原形经胆汁及尿排出，有肝肠循环。

【临床应用】  Vitamin K主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血等患者，coumarin和水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，也可用于预防长期应用广谱抗菌药物继发性vitamin K缺乏症。但对先天性或严重肝病所致的低凝血酶原血症无效。Vitamin K1作用快，持续时间长，常采用肌内注射，严重出血者可静脉注射。一般病例口服vitamin K3、vitamin K4，吸收不良者可肌内注射vitamin K3。

【不良反应】  该类药毒性低。Vitamin K1不良反应最少，但静脉注射速度过快时，可产生面部潮红、呼吸困难、血压下降，甚至发生虚脱，故一般以肌内注射为宜。Vitamin K3、Vitamin K4常致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等。较大剂量vitamin K3可致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸。对红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的患者也可诱发急性溶血性贫血。肝功能不良者慎用，或选用vitaminK1而不用vitamin K3。

氨甲苯酸  Aminomethylbenzoic acid

Aminomethylbenzoic acid (PAMBA)又称对羧基苄胺，能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。生物利用度为70%。t1/2为60 min。临床主要用于治疗各种纤溶亢进所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术所致的出血，产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等，因为这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子。但对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果。

PAMBA不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。

氨甲环酸  Tranexamic acid

Tranexamin acid (AMCHA)又称凝血酸。其止血原理与PAMBA相同，但作用较强。用于预防和治疗由纤溶亢进而引起的出血，也可用于血友病患者手术前后的辅助治疗。常见胃肠道不良反应，还可出现头痛、耳鸣、瘙痒等症状，静脉给药过快可致体位性低血压、心律失常、惊厥或肝脏损伤。过量也可致血栓，严重时可为全身性。

正常机体循环中的血细胞寿命比较短暂，需要造血系统不断生成新的血细胞进入循环，以维持机体的正常功能。

造血过程需要一些必需物质如铁、铜及维生素(包括叶酸、维生素B12、维生素C、维生素B6、维生素B2)等，这些物质缺乏可产生贫血，甚至引起全血造血功能障碍。同时，造血过程的调节也是一个复杂的过程，涉及到造血微环境、细胞间的相互影响，造血生长因子及淋巴生长因子的影响。这些生长因子是糖蛋白，可通过重组DNA技术获得。

在正常情况下，造血系统每天约生成20亿血细胞，根据机体的需要还可不断地增加。造血系统在细胞因子和体液因子的影响下( 干细胞因子(stem cell factor SCF)、白介素-3(interleukin-3,IL-3)、白介素-6及粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte/ macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) )分化为各种造血细胞，在极低浓度时有活性，且多数生长因子之间有增效作用。

贫血是指循环血液中红细胞数量或血红蛋白量低于正常。临床常见的贫血有：

缺铁性贫血：系因体内用来制造血红蛋白的铁缺乏，红细胞生成障碍造成的贫血。通过应用铁制剂可治疗这类贫血。

巨幼红细胞性贫血：系因体内叶酸、维生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障碍所致的一类贫血。叶酸和维生素B12可治疗这类贫血。

再生障碍性贫血：系因骨髓造血组织减少，引起造血功能衰竭而发生的一类贫血。外周血中红细胞、粒细胞和血小板均明显减少，难以治疗。

铁制剂

常用的口服铁剂有硫酸亚铁(ferrous sulfate)、枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate)、富马酸亚铁(ferrous fumarate)。注射铁剂有右旋糖酐铁(iron dextran)和山梨醇铁(iron sorbitex)。

【药理作用及机制】  铁为机体必需的微量元素，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶(细胞色素酶、细胞色素氧化酶、过氧化酶等)的组成成分。

正常成年男子体内铁的总量约为46mg/kg，女子约为35mg/kg。对铁的需要量可因不同年龄和生理状态而有所差别。机体所需的铁有两个来源：其一为内源性铁，即来源于衰老的红细胞释放出的铁的重新利用，这是机体铁的重要来源；其二为外源性铁，即从食物中获得的铁。在正常情况下，由于机体很少排泄或丧失铁，而代谢后释放出来的铁仍可被利用，故正常成年男子和绝经后的妇女，每日从食物中只需补偿每天所丧失的1mg铁即可。但对生长发育期的婴儿、儿童、青少年和孕妇，铁的需要量将相对或绝对地增加。因此各种原因造成机体铁缺乏时均可影响血红蛋白的合成而导致贫血，铁剂则可起到补铁的作用。

【体内过程】  铁主要在十二指肠和空肠上段被吸收。食物中的铁和ferric ammonium citrate、iron dextran，iron sorbitex等铁剂均为高价铁(Fe3+)或有机铁，胃酸、食物中果糖、半胱氨酸和维生素C等可将其还原为二价铁(Fe2+)而促进吸收，但不能使其药理作用增强。胃酸缺乏，服用抗酸药、高钙、高磷酸盐食品及四环素类药物等均可妨碍铁的吸收。铁剂的吸收率与体内储存铁有关，正常为10%，当发生缺铁性贫血时可提高至30%。

进入血浆的铁经氧化后以转铁蛋白(fransferrin)为载体，转运至骨髓和幼红细胞膜上，与转铁蛋白受体结合后经胞膜内陷作用进入细胞，用于合成血红蛋白。去铁的转铁蛋白被释出细胞外可继续发挥作用。铁主要经肠粘膜和皮肤细胞脱落而排出体外。

【临床应用】  铁制剂用于治疗缺铁性贫血，疗效极佳。尤其对慢性失血(如月经过多、子宫肌瘤、痔疮出血等)、营养不良、儿童生长发育、妊娠等所引起的贫血疗效较好，用药后一般症状迅速改善，网织红细胞数于治疗后5~11日达高峰，血红蛋白每日可增加约0.1%~0.3%，约4~8周接近正常。但体内贮存铁量恢复正常值需要较长时间，故重度贫血患者最好连用数月。

【不良反应】  铁制剂可刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等，Fe3+较Fe2+多见。此外，也可引起便秘，这可能是因Fe2+与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动所致。注射用铁剂可引起局部刺激及皮肤潮红，发热、荨麻疹等过敏反应。严重者可发生心悸、血压下降等。小儿误服铁剂1g以上可发生急性中毒，表现为急性循环衰竭、休克、胃粘膜凝固性坏死。可应用去铁胺(deferoxamine)灌胃或肌内注射以结合残存的铁进行急救。

叶酸类

叶酸(folic acid)由蝶啶、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动、植物中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量较多，人体必须从食物中获得folic acid。Folic acid不耐热，食物烹调后可损失50%以上。成人每日摄入200 μg、妊娠及哺乳妇女每日摄入300 μg~400 μg folic acid，即可满足生理需要。

【药理作用与机制】Folic acid为机体细胞生长和分裂所必须的物质。缺乏时可致巨幼红细胞性贫血，比缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞性贫血更为多见。引起folic acid缺乏的主要原因是：需要量增加，如妊娠、婴儿期及溶血性贫血；营养不良、偏食、饮酒；药物引起，如用叶酸对抗药甲氨喋呤、甲氧苄氨嘧啶等；吸收不良、胃和小肠切除、胃肠功能紊乱等。

Folic acid吸收后，在体内被还原为四氢叶酸，四氢叶酸类辅酶是一碳单位(如-CH3，-CHO，=CH2)的传递体参与体内某些生化反应。这些一碳单位由丝氨酸、组氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等产生后，以folic acid为载体，参与嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。当folic acid缺乏时，其介导的一碳单位代谢障碍，影响了核苷酸的从头合成，特别是脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)合成受阻，导致细胞核中的DNA合成减少，细胞的分裂与增殖减少、血细胞发育停滞，造成巨幼细胞性贫血。

【体内过程】  食物中的folic acid多以聚谷氨酸的形式存在，吸收前必须在肠黏膜水解成单谷氨酸叶酸形式才易吸收。吸收后，部分被还原和甲基化成甲基四氢叶酸，后者与大部分未经还原的folic acid一起进入肝脏等组织中，经细胞膜上叶酸蛋白受体介导folic acid进入细胞内，其中80%以N5-甲基四氢叶酸的形式储存。N5-甲基四氢叶酸需经N5-甲基四氢叶酸转甲基酶作用转化为四氢叶酸才能发挥作用，脱氧腺苷维生素B12是此酶的辅酶，故当维生素B12缺乏时，可使四氢叶酸合成受阻。Folic acid及其代谢产物主要经肾脏排泄，也可经胆汁和肠道排出。

【临床应用】  Folic acid可用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血。尤其对营养不良或婴儿期、妊娠期巨幼红细胞性贫血疗效较好。治疗时，以folic acid为主，辅以维生素B12。Folic acid对抗药甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等引起的巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸(tetrahydrofolic acid)的生成障碍，故需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。此外，对维生素B12缺乏导致的“恶性贫血”，folic acid仅能纠正异常血象，而不能改善神经损害症状。故治疗时应以维生素B12为主，folic acid为辅。本药对缺铁性贫血无效。

维生素B12   Vitamin B12

Vitamin B12是一类含钴的水溶性B族维生素。一般指氰钴胺(cyanocobalamin)，还有羟钴胺、硝钴胺、氯钴胺等，作用相同。药用vitamin B12为氰钴胺和羟钴胺。在体内具有辅酶活性的vitamin B12为甲基钴胺和5′-脱氧腺苷钴胺。正常人每日需vitamin B12仅1 μg ~2 μg，但必须从外界摄取。主要来源于动物性食品如肝、肾、心脏及乳、蛋类食品。妊娠和哺乳妇女食物中每日需提供2.3 μg~3.0 μg方可保证机体需要。

【药理作用及机制】  Vitamin B12参与体内核酸、胆碱、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代谢。在幼红细胞的成熟、肝脏功能和神经组织髓鞘的完整性方面发挥重要作用。

Vitamin B12参与folic acid的代谢，vitamin B12通过从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进叶酸的循环利用。当vitamin B12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，可导致叶酸缺乏症。同时，因为由vitamin B12转化来的5'-脱氧腺苷B12具有辅酶活性，可使甲基丙二酰辅酶A 代谢为琥珀酰辅酶A，故当vitamin B12缺乏时，将造成甲基丙二酰辅酶A蓄积，导致合成异常的脂肪酸，并进入中枢神经系统影响正常神经髓鞘磷脂的合成，出现神经症状。因此，虽然两药可互相纠正血象的异常，但出现神经症状时必须用vitamin B12治疗。

【体内过程】  口服vitamin B12必须与胃黏膜壁细胞分泌的“内因子”(一种分子量为5万的糖蛋白)结合，形成复合物，使其不易被破坏，然后进入回肠通过高特异性的受体介导的转运系统吸收。某些疾病可致胃粘膜萎缩，引起内因子缺乏，从而导致肠道吸收vitamin B12障碍。Vitamin B12吸收后由转钴蛋白Ⅱ(transcobalamine Ⅱ)转运至肝脏，部分在肝脏贮存，其余由胆汁排泄，可形成肝肠循环。口服vitamin B12主要由肠道排出，注射时大部分自肾脏排泄。

【临床应用】  Vitamin B12主要用于恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血，也可作为神经系统疾病(如神经炎、神经萎缩等)、肝脏疾病、白细胞减少症、再生障碍性贫血等辅助治疗。Vitamin B12本身无毒，但有可能引起过敏反应，包括过敏性休克，故不应滥用。

促红细胞生长素  Erythropoietin

Erythropoietin(EPO)是由肾皮质近曲小管管壁细胞分泌的由166个氨基酸组成的蛋白质，分子量为34KD。在贫血或低氧血症时，肾脏合成和分泌EPO迅速增加。现用DNA重组技术人工制备。EPO能刺激红系干细胞生成，促进红细胞成熟，使网织红细胞从骨髓中释放出来以及提高红细胞抗氧化功能，从而增加红细胞数量并提高血红蛋白含量。EPO与红系干细胞表面上的EPO受体结合，导致细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加。

EPO对多种贫血有效，特别是造血功能低下者疗效更佳。临床主要用于肾功能衰竭需进行血液透析的贫血患者，也可用于慢性肾病引起的贫血、肿瘤化疗和艾滋病药物治疗所致的贫血等。

不良反应主要有流感样症状，慢性肾功能不全者可致血压上升和癫痫发作，某些患者可有血栓形成等。

二、促白细胞生成药

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)又称生白能、沙格莫丁(sargramostin)。重组人GM-CSF是由127个氨基酸组成的糖蛋白，具有广泛的活性。其主要作用是刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生。对红细胞增生也有间接影响。Sargramostin与许多因子(IL-3、IL-1、IL-6等)有调控协同作用；与EPO共同促进红细胞系突变形成单位(burs-forming unit erythroid ,BFU-E)的形成。GM-CSF皮下注射后血药浓度迅速增加， t1/2为2~3 h。缓慢静脉注射，作用维持3~6h。

GM-CSF对某些脊髓发育不良患者、再生障碍性贫血病人及与中性粒细胞减少有关的AIDS病人，可刺激骨髓细胞生成。临床主要用于预防恶性肿瘤放疗、化疗引起的白细胞减少以及并发感染等。

不良反应有发热、皮疹、呼吸困难、骨及肌肉痛，皮下注射部位红斑等。首次静脉滴注时可出现潮红、低血压等症状。严重的不良反应为心功能不全、支气管痉挛、肺水肿、颅内高压、晕厥等。

粒细胞集落刺激因子Filgrastim

粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor ,G-CSF)是重组人G-CSF，又称非格司亭(filgrastim)，是由175个氨基酸组成的糖蛋白。其主要作用是增加中性粒细胞的生成，也能增强中性粒细胞的趋化及吞噬等功能。

Filgrastim可使某些骨髓发育不良和骨髓损伤患者中性粒细胞数目增加。对骨髓移植和高剂量化疗后的严重中性粒细胞减少有效。对严重的先天性中性粒细胞减少也有一定的改善作用。临床用于肿瘤放疗、化疗引起的骨髓抑制，也用于自体骨髓移植以促进减少的中性粒细胞恢复。该药可采用皮下注射或快速静脉滴注的方式给药，患者耐受良好。

不良反应有胃肠道反应、肝功能损害和骨痛等。长期静脉滴注可引起静脉炎。肝、肾、心功能严重障碍及有药物过敏史者慎用。

大量失血或大面积烧伤可使血容量降低，导致休克。迅速扩充血容量是治疗休克的基本疗法。本类药物能扩充血容量，维持重要器官的血液灌注。其共同的特点是：作用持久，无毒性，不具抗原性及热原性。

右旋糖酐  Dextran

Dextran为高分子化合物，是葡萄糖的聚合物。临床上常用的有中分子量(分子量约为75000)、低分子量(平均分子量20000~40000也称“脉通” )及小分子量(平均分子是10000)右旋糖酐，分别称为dextran70、dextran40、dextran20、dextran10。临床常用的为前两种。

【药理作用及应用】①扩充血容量  静脉滴注后通过提高血浆胶体渗透压而扩充血容量。中分子dextran分子量大，此作用维持时间长，可达12 h。低分子dextran分子量小，易自肾脏排出，t1/2约为3 h。小分子量dextran作用更短，仅维持3 h。主要用于低血容量性休克；②抗血栓作用  dextran可抑制红细胞、血小板集聚及纤维蛋白聚合，从而降低血液粘滞性，改善微循环。中分子dextran可降低某些凝血因子和血小板的活性，可用于防止休克后期弥散性血管内凝血，也可用于防治心肌梗死和脑血栓形成及试用于外科术后防止血栓形成。低分子和小分子dextran改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性及失血性休克。也用于DIC和血栓性静脉炎；③渗透性利尿作用  低分子和小分子dextran因分子量较小，易自肾脏排出，渗透性利尿作用强。

【不良反应】 偶见过敏反应和发热、荨麻疹等，罕有血压下降、呼吸困难等严重反应。连续应用时，少量较大分子的dextran蓄积可致凝血障碍和出血。禁用于血小板减少症、出血性疾病、血浆中纤维蛋白原低下等。心功能不全、肺水肿及肾功能不佳者慎用。

【药物相互作用】 本类药不能与vitamin C、vitamin K、vitamin B12、双嘧达莫混合给药；含盐的dextran不能与ACTH、hydrocortisone，sodium succinate混合使用；与氨基苷类抗生素合用会增加肾毒性。