卵巢的生命周期

原始生殖细胞起源于胚胎尾部的卵黄囊的内胚层。在早妊3周末，他们借助于伪足运动移向二侧生殖脊。生殖细胞只能在生殖脊内存活。有生殖细胞的生殖脊方可发育成性腺，没有生殖细胞的性腺，不可能有生殖功能。

在妊5～7周未分化的始基性腺，在生殖脊的内侧为一个隆起，由体腔上皮分化为生殖上皮和下面的间质增殖而形成始基性腺，可见有皮质和髓质。进入性分化期时，性染色体为XX，性腺将发育为卵巢；性染色体为XY，性腺将发育为睾丸。卵巢的皮质内有大量的卵母细胞，而睾丸的髓质形成曲细精管。

    卵泡是卵巢的基本功能单位。

  （一）卵泡的发育

进入将分化为卵巢的生殖细胞称为卵原细胞（Oogonia），先发育为卵母细胞，然后发展为始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡、最后达高度分化的排卵前有卵泡腔的卵泡（graafian follicles）。

在妊6～7周时卵原细胞通过有丝分裂大量增殖，至妊8周时开始进入第一次减数分裂，由一层颗粒细胞围绕卵母细胞成为初级卵母细胞，这时在卵巢中与卵原细胞同时进行的有，有丝分裂、减数分裂和卵泡退化三个过程。妊20周时生殖细胞通过有丝分裂达6～7´106的峰值，其中2/3为减数分裂中的初级卵母细胞，1/3仍为卵原细胞。有丝分裂至7个月时结束。不进入减数分裂的卵原细胞均退化。

由于生殖细胞大量丢失，至胎儿出生时，仅剩下约1～2´106个。出生后生殖细胞继续退化至青春期仅剩约300,000个。其中约400～500个将在生育期排卵过程中作为成熟卵排出。

1． 始基卵泡（直径30～60mm）：由单层扁平（非立体）前颗粒细胞围绕一晚双线期

卵母细胞所组成。

2．  初级卵泡（直径>60mm）：由一单层立方形颗粒细胞围绕一卵母细胞所组成。 

3．次级卵泡（直径≤120mm）：由多层立方形颗粒细胞（≤600）围绕一初级卵母细    

胞组成。

    始基卵泡发育为成熟的次级卵泡的过程在生殖生命（reproductive life span）期间持续进行，直至绝经而停止，它完全不依赖促性腺激素。从妊娠的第5到6个月，一些始基卵泡的梭形颗粒细胞前体分化为单层立方形细胞，成为初级卵泡。在形成初级卵泡的同时,颗粒细胞合成和分泌粘多糖，在卵子周围形成一透明环形区，称透明带（zona pellucida），通过他对卵子提供信息和营养。

    初级卵母细胞在完成第一次减数分裂的中期，形成第一极体，在周期LH峰后排卵前发育为次级卵母细胞。次级卵泡形成时，颗粒细胞产生FSH、雌激素和雄激素受体，并以缝隙连接构成生理性偶联。分化中的次级卵泡进入髓质，完成卵泡膜的包围。在初级卵泡期形成泡膜内层。随着卵泡增大压迫周围间质形成泡膜外层。

    卵泡膜层的出现与卵泡获得供血有关。在卵泡膜发育的同时，卵泡出现了小动脉，终止于邻近基底膜的花环状毛细血管网。同时也出现了淋巴管。当毛细血管形成后，卵泡膜-间质细胞开始分化，具备了LH受体和产生甾体的生物合成能力。成为放射长形纤维样细胞包围整个卵泡。梭形卵泡膜细胞胞浆逐渐增多，变成上皮样细胞，并形成甾体激素-分泌细胞的细胞器，这些细胞称为卵泡膜内膜（theca interna）细胞。更靠外周的卵泡膜细胞继续保持梭形，并与间质细胞融合，这些细胞称为卵泡膜外膜（theca externa）细胞。卵泡膜细胞LH受体和颗粒细胞FSH受体成为颗粒细胞-卵泡膜细胞-间质细胞相互建立联系形成功能性卵泡单位。

初级卵泡颗粒细胞的增生增加了细胞的层数，卵泡增大，形成次级卵泡.颗粒细胞的增生与分化，卵泡膜细胞的增厚及卵子的生长协同增加成熟中卵泡的直径。生长期的重要部分是卵母细胞的分化与生长，包括透明带的出现是判别卵泡腔前初级卵泡的特征。成熟的次级卵泡形成一群卵泡腔前卵泡，从中提供卵泡的募集。

  （二）卵泡的成熟

卵泡从1级开始到最后成熟，实际上跨越3个月经周期。相应地，次级卵泡进入1级变化（仍为卵泡腔前期）认为是在黄体期的早期。这是在排卵后数天，月经周期的第15至19天。这一卵泡周期被定义为周期1。约25天后（即下一个排卵周期的第11至15天，周期2）可见到1级卵泡转换为2级卵泡（早卵泡腔期）。再过20天，在该周期（周期2）的黄体末期，2级卵泡转为3级卵泡。15天后，在下一周期（周期3）的晚卵泡期时，3级卵泡转为4级卵泡。向5级卵泡过渡约发生在10天后的黄体晚期，即周期3的25～28天，是卵泡发育至最后成熟的关键一步。

    1．持续生长期

腔前卵泡１级到４级卵泡，直径可由0.12～0.2mm 达2mm。其生长特征是颗粒细胞数量增加600倍，同时卵泡直径增加15倍，称为持续生长期，卵泡发育在低水平的循环促性腺激素下发育较慢。此期的卵泡退化与循环促性腺激素的周期性改变无直接关系，但促性腺激素的支持是必需的。

    2．促性腺激素-依赖（指数性）生长期

5至8级的卵泡发育与循环中FSH周期的改变密切相关，黄体晚期的5级卵泡组成一个群体，从中征募出下个周期排出的卵泡。余下的生长将在第4个卵巢周期的卵泡期完成。这种生长是促性腺激素依赖的，其颗粒细胞资源可增加160倍，使卵泡直径由5mm增至20mm。约5天为一期，在这期间发生卵泡的筛选并完成优势卵泡的发育。

优势卵泡可能分泌一种能抑制邻近同侧小卵泡芳香化酶活性的蛋白，对侧的卵巢亦可受到类似的影响。优势卵泡以后在维持其优势地位中起积极的作用。优势卵泡的出现是卵泡群体中其它小卵泡生长停滞的结果。

在早卵泡期，FSH刺激颗粒细胞的芳香化酶活性，导致卵泡雌激素浓度增加。升高的雌激素增加卵泡对 FSH作用的敏感性。到卵泡期中期，某一卵泡比群体中的其它卵泡产生更多的雌激素。由于卵泡腔形成和LH受体形成加速，优势卵泡得到有序的发展，即FSH和雌激素刺激生长、卵泡腔形成和LH受体出现。

在周期的第７天，围绕将排卵卵泡的卵泡膜细胞比其它卵泡的卵泡膜细胞选择性摄取更多的LH。到卵泡期的第９天，优势卵泡的血管分布是其它卵泡的两倍。导致卵泡膜细胞的LH 和低密度脂蛋白（LDL）以及到达颗粒细胞的FSH供应的增加。

优势卵泡在卵泡期后半期雌激素的生产显著增加，伴随FSH的循环水平下降，导致同一群体的非优势卵泡不能健康生长。这些卵泡减少雌激素生物合成、卵泡内雄激素水平升高、对FSH的敏感性消失。

  （三）卵泡的退化

卵泡的退化是卵母细胞和卵泡被排出卵巢的过程。细胞凋亡可能是卵巢排除卵泡的方式。细胞凋亡是一非毒性细胞有序的死亡过程，可以去除组织的细胞而不引起炎症反应。只在退化的卵泡中有细胞凋亡的证据，退化发生时随卵泡成熟期的不同而有所不同，在直径１mm的卵泡中接近100％。这一过程需要特异的基因和蛋白的调节。卵泡的退化主要取决于卵子功能的完整性。当卵母细胞退化时，卵泡的其它成分随之发生不可逆的变化，卵泡腔被毛细血管和成纤维细胞侵入并塌陷，透明带通常是最后消失的卵泡部分。卵泡基底板内的所有成分最终为无血管的瘢痕（白体）所替代，从而完成吸收和消失的过程。来自卵泡膜-间质细胞的雄激素可能在卵泡退化中起主要作用。雄激素是卵泡退化过程中细胞凋亡的启动子；雄激素对雌激素刺激的卵泡腔前卵泡的主要作用是令卵泡退化；雄激素可减少卵巢雌激素受体浓度。

  （一）甾体的产生

成年人的卵巢可分泌孕烯醇酮、孕酮、17a-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮、雌酮和17b-雌二醇，其中雌酮和雌二醇是主要的甾体产物。孕酮和17a-羟孕酮是黄体的主要产物。颗粒细胞可产生绝大部分的孕酮和雌激素及17a-羟孕酮，而卵泡膜细胞产生孕酮、17α－羟孕酮和雄烯二酮。

１． 雌激素的生物合成

在卵巢雌激素生物合成中，需要两种细胞和两种促性腺激素（FSH和LH）的参与，是一种综合的过程（图2-3）。根据这种两细胞／两促性腺激素假说的观点，来源于卵泡膜细胞，他在LH作用下产生的雄激素被FSH诱导的颗粒细胞芳香化。实际上，卵巢的雌酮和雌二醇分别来自于雄激素前体的雄烯二酮和睾酮的芳香化。

2.  孕激素的生物合成

    颗粒细胞可生物合成孕酮，关键是需要有丰富的胆固醇。LDL胆固醇对卵巢细胞分泌孕酮有重要意义。通过在线粒体内胆固醇侧链裂解限速步骤，胆固醇转化为孕烯醇酮，以后在相对较丰富的胞浆酶，3b-羟甾体脱氢酶／△4△5 -异构酶催化下，孕烯醇酮转化为孕酮，

3.  雄激素的生物合成

人卵泡雄激素主要来源于卵泡膜细胞层，是LH而非FSH刺激卵泡膜细胞产生雄激素，颗粒细胞产生雄激素很少。

卵泡膜－间质细胞主要合成Ｃ19雄激素，因此这种细胞也具有产生孕激素前体的机制。但最重要的是卵泡膜－间质细胞有丰富的17α－羟化酶和17,20－碳链酶活性，可将前体孕烯醇酮和孕酮分别转化为Ｃ19甾体脱氢表雄酮和雄烯二酮。因此，含有17α－羟化酶和17,20－碳链酶活性是卵泡膜－间质细胞的独有特征。

  （二）卵巢内调节因子

了解人类卵巢内的调节机制比较困难，从灵长类动物中进行一些实验，应注意避免从一种动物推断到另一种。已确认的调节因子有颗粒细胞能对雌激素、雄激素、孕激素、FSH和LH反应；同样，卵泡膜-间质细胞也能对LH和雌激素有反应。此外，尚有其它系统的因子。

    卵泡生成的周期性过程表现为成熟中卵泡的各发育部分的显著增生和分化，认为促性腺激素和性腺甾体起主导作用。但卵泡发育的不同结局提示卵巢内尚存在其它的调节系统，就是促性腺激素的作用在原位尚有其它细微的调节。从而解释卵泡成熟过程中不是都有相同的速度和达到相同的程度。此外，减数分裂的启动与终止，以及优势卵泡的选择均无法单用促性腺激素释放的改变来解释。

生长因子、细胞因子和神经肽是被广泛研究的潜在的卵巢内调节因子。一个可认为是卵巢内的调节因子可以调节发育中的卵巢细胞增生或分化，作用的方式可以是自身调节、放大或减弱促性腺激素的作用。这样的卵巢内调节因子也可能与卵巢各层间的交流有关，使卵巢不同细胞群间有更紧密的联系。例如，有越来越多的证据提示来自颗粒细胞的调节因子可调节邻近的卵泡膜-间质细胞层以协调卵泡的发育，通过这种调节，颗粒细胞可对自身有所控制，可以调节从邻近的卵泡膜细胞流入的雄激素物质。

现在认为，潜在的卵巢内细胞间交流可有以下特点：

    1．旁分泌交通：涉及从来源细胞弥散到不同的局部靶细胞，这一现象涉及刺激多种细胞类型。

    2．自分泌交通：涉及作用于细胞本身的表面受体。这一现象涉及单个细胞充当调节因子的产生、接受和作用部位。

要成为卵巢内调节因子，它必须符合几个起码的标准：① 局部产生。② 局部接受。③ 局部作用。另一不可缺少的条件必须在体内提供对卵巢功能影响的证据。

目前已被认为是卵巢内调节因子的不多，大多数尚需进一步了解。

  （一）卵泡的生长与发育：征募、选择和优势

征募指卵泡进入快速生长期，即离开休止期，开始特征性生长和发育。亦可随时出现萎缩，因而征募虽然是必需的，但不能保证排卵。选择成熟中的卵泡群需要减少到种类特异的排卵限额，当健康有排卵潜能的卵泡数量达到排卵限额时达到完成选择。

在黄体晚期，最大的健康卵泡并不一定被选上，因为较小的卵泡可能含有的颗粒细胞有丝分裂指数高于大卵泡。实际上甚至在早卵泡期，被选上的卵泡与群体中的其它健康卵泡亦无形态上的区别。尽管如此，被选上的卵泡可通过其绝对大小和其颗粒细胞的高有丝分裂指数而与其它的卵泡鉴别。而且此时只有被选上的卵泡在卵泡液中能测到FSH的水平。该卵泡尚有显著的卵泡雌二醇水平。通常认为能有效地芳香化雄激素是被选择卵泡的重要条件。最重要的一点是优势卵泡颗粒细胞的有丝分裂指数很高，足以保证其它小的健康卵泡不能赶上它的水平。

被选择上的卵泡在排卵前一周变为优势卵泡，并在排卵前维持其优势地位，即被选能排卵的卵泡在功能上（不仅仅在形态上）呈h优势地位，并可抑制双侧卵巢中竞争性卵泡的发育。只有优势卵泡可以在不适合其它卵泡存活的条件下生存。

实验显示，在周期第8～12天烧灼灵长类动物肉眼可见的卵泡，延迟了预计下一次排卵前出现垂体促性腺激素峰值的时间。相反，在黄体中期（第16～19天）去除黄体可提前预计排卵前促性腺激素峰值的时间。在妇女中可看到类似的现象。这些发现支持卵巢本身在月经周期中起到“报时（time giver）”作用的假说，而这种报时功能是由优势卵泡的周期性结构的活动的作用。因此28天月经周期是由内源性周期性卵巢优势结构的寿命决定的，而不是大脑或垂体控制的结果。因而优势卵泡决定卵泡期的长短，黄体决定黄体期的长短。这些结果亦可用于人类。

这些发现也提示优势卵泡的选择在烧灼之前即已经发生（即在周期第８天之前）。不会有另外的卵泡能替代被烧灼的卵泡而达到及时的周期中期排卵。因此，优势卵泡通过抑制卵巢内其它竞争卵泡的发育在调节排卵限额中起关键作用。黄体亦有类似的功能，一旦在卵泡期中期被选为优势卵泡，黄体也就成为卵巢的优势结构。因而下一轮的卵泡发育，只有在周期性结构障碍因素被去除后才会发生。

优势卵泡通过抑制卵巢内其它竞争卵泡的发育在调节排卵限额中起关键作用。黄体亦有类似的功能。因而下一轮的卵泡发育，只有在周期性结构障碍因素被去除后才会发生。孕酮是主要的负责抑制黄体期卵泡生长的黄体激素。循环促性腺激素水平在去除卵泡或黄体后仍基本稳定，卵泡的征募是在无明显循环促性腺激素增加的情况下发生的。因此卵巢周期性结构对卵泡生长的抑制不是由于循环水平的促性腺激素下降，而可能是由于卵巢内的局部影响。

将排卵的卵泡在黄体消亡后的第5～7天即已获得优势能力，这在周期的第5～7天卵巢静脉内的雌二醇水平显著不同可以看出。其中卵巢间雌激素水平的差异是优势卵泡出现的最早激素指标。

直径<8mm的卵泡，其卵泡内雌激素／雄激素比值较低。从卵泡中期开始此比例被颠倒。随着芳香化雄激素能力的增加，被选上的卵泡能够合成足够量的雌二醇，并通过合适的途径进入体循环。因而早在周期的第5～7天就造成卵巢功能的不对称。在晚卵泡期，卵泡内雌二醇的浓度在循环雌二醇水平达峰值时最高。排卵LH峰出现后，卵泡内雌二醇的浓度随着平行下降的卵泡内雄烯二酮而下降。同时卵泡内孕酮和17α－羟孕酮的含量在进行性增加，反应了早期的颗粒细胞黄体化。

在整个周期中，卵泡液中雄激素和雌激素的水平在不断变化着，小卵泡比大卵泡中的雄激素/雌激素比例高。因而排卵前卵泡的甾体特征是雌激素、孕激素浓度较高，雄激素浓度较低。相反，晚卵泡期的小卵泡的特点是高浓度的雄激素和低浓度的雌激素、孕激素。这些提示在人类卵泡中存在一种调节卵泡液中甾体激素环境的机制。

  （二）排卵

接近卵泡中期时，有一雌激素的显著升高，随后是一LH 和较低的FSH峰，引起优势卵泡排卵。由于不十分清楚的原因，通常每一月经周期仅有一个卵子排出，并形成一个黄体。在人类，LH和hCG均可刺激成熟卵泡的破裂，高浓度的FSH也可以充当FSH和LH刺激的成熟卵泡的“排卵激素”。 LH可刺激卵泡合成前列腺素，前列腺素合成的增加可能介导LH的排卵刺激, 前列腺素合成的抑制剂可抑制排卵。

排卵由快速的卵泡膨大和随后的卵泡从卵巢皮质表面突起组成。最终卵泡的破裂造成卵母细胞－卵丘细胞的排出。在人类卵巢，该过程可在排卵前LH峰出现的5～6天前开始，至LH峰标志卵泡期的结束。是在实际发生卵泡破裂前36小时左右。

在破裂前的突起卵泡表面可见到一圆锥形的“排卵斑”。该排卵斑的破裂伴随着缓慢的、而非爆破型的卵母细胞和卵泡液的排出，提示卵泡液的压力并不大.

  （三）黄体的形成与消亡

排卵后，优势卵泡重新组织形成黄体。卵泡破裂后，从周围间质来的毛细血管和成纤维细胞增生，并穿过基底板进入黄体。黄体的快速血管形成可能是在成血管因子的引导下进行的，同时壁颗粒细胞发生总称为黄体化的形态改变，这些细胞与周围的卵泡膜－间质细胞和侵入的血管相互作用形成黄体。这些细胞相互间有缝隙连接以便黄体细胞相互交流。

黄体是排卵后卵巢的主要性甾体激素来源。此期的一个重要现象是血管穿透卵泡的基底膜，提供颗粒细胞LDL，LDL胆固醇作为黄体产生孕酮的底物。LH在甾体产生中起关键作用。在人类黄体有功能的寿命期间，一直存在有LH的受体，并且在妊娠期间也没有降调节。除 LH外，另一个强的黄体功能调节因子是IGF-I，可以促进人黄体细胞中产生雌激素和孕酮。

黄体功能的寿命期一般为14±2天。而后它可自动退化。除发生妊娠，一般它被称为白体的无血管瘢痕所替代。黄体寿命的机制尚不清楚。LH在黄体功能的维持中起中心作用。去除LH的支持不可避免地造成黄体退化。在妊娠期，妊娠滋养细胞分泌的hCG可维持黄体功能，产生孕酮，以协助维持早期妊娠直至胎盘黄体功能的转换。雌激素和前列腺素等都可能是重要的黄体消亡的促进因子。

在黄体退化中，细胞凋亡可能是黄体消亡的真正原因。

绝经后虽仍有高水平的循环促性腺激素，但卵巢发黄萎缩、缺乏光泽、表面皱褶，重量小于10克。显微镜检查见皮质很薄，没有卵泡。在末次月经后的５年内，可见几个始基卵泡、发育中的卵泡和萎缩卵泡。在绝经前有规律月经的妇女，每个卵巢仍有2 500～4 000个原始卵泡，而绝经后几乎无卵泡，提示绝经前10年，卵泡消耗加速。

绝经后虽卵泡耗竭，但绝经后卵巢并非是一个无功能的内分泌器官，仍能产生雄烯二酮和睾酮。在绝经妇女卵巢静脉的睾酮与雄烯二酮浓度分别比外周水平高15和4倍。在绝经后妇女卵巢静脉睾酮显著高于绝经前妇女。切除绝经后卵巢，血清睾酮下降50％，说明绝经后卵巢产生雄激素。