直接破坏DNA并阻止其复制的抗恶性肿瘤药物

 

（一）烷化剂

烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡（图49-5）。

图49－5　氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图
氮芥为一双（氯乙）胺化合物（R＝CH ₃ ）
（1）经释放Cl、分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子（叔胺）
（2）后，即刻打开环链而形成具有活性的碳�（caubonium）离子
（3）随即与DNA－鸟嘌呤（4）的N－7反应生成7－烷鸟嘌泠（5）N－7则可再转
变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化（6）再产生一个碳�离子
（7）与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结（8）

氮 芥

　　氮芥（chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN ₂ ）是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区域动脉内给药或半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、�晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。

环磷酰胺

环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物（见图49-6）。

图49-6　环磷酰胺的体内代谢

　　【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard）,才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞 白血病 、卵巢癌、 乳腺癌 等也有效。

　　【体内过程】口服吸收良好，1小时后血中药物达峰浓度，17%～31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6～8mg/kg后，血浆t _1/2 约为6.5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。

【不良反应】环磷酰胺可口服或注射；呕吐、恶心反应较轻，静脉注射大剂量时仍多见；脱发发生率较其他烷化剂为高约30%～60%，多发生于服药3～4周后；抑制骨髓，对粒细胞的影响更明显；对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿；偶可影响肝功能，导致黄疸；还致凝血酶原减少；久用可致闭经或精子减少。

噻替派

噻替派（thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA）结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等，对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻。胃肠道反应少见，局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸（腹）腔内给药。

白消安

　　白消安（busulfan）又名马利兰（myleran），属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%～90%）。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急 性病 变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2～3分钟内90%药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性 贫血 及肺纤维化等严重反应。

表49-2 其他常用烷化剂

药名	作用特点	不良反应
氮甲（N-formylsarcolysin,N-F）	对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明显。对恶性淋巴瘤亦有效	骨髓抑制及胃肠道反应
消卡芥（消瘤芥nitrocophac,AT-1258	对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效	同上
卡莫司汀（卡氮芥，carmustine,BCNU）	脂溶性大，能透过血脑屏障进入脑组织，用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病等	同上
罗莫司汀（环己亚硝脲，lumustine,CCNU）及司莫司汀（甲环亚硝脲，semustine,meCCNU)	均较BCNU为优，对静止细胞的杀灭作用较强，能延长S期。多用于肺癌、肠癌，对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦有效	同上，肝功不良者慎用
丙卡巴肼（甲基�肼，procarbazine,PCZ）	对何杰金病，淋巴瘤有效	同上，肾萎缩，骨髓抑制，胃肠道反应
达卡巴嗪（甲氮咪唑胺，dacarbazine,DTIC）	对黑色素瘤，脑瘤，淋巴瘤类有效	胃肠道反应
六甲密胺（altretamine,hexamethylmelamine,HMM）	抑制核酸合成，对小细胞肺癌、卵巢癌乳癌有效	胃肠道反应
美法仑（melphalen）	对乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤有效	胃肠道反应，骨髓抑制

（二）抗生素类

丝裂霉素C

【药理作用】丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。注射后迅速由血浆消失，经肾排泄。

【不良反应】骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显，也常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺激性较大。偶见心脏毒性。

【临床应用】抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。

博来霉素

博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM）为多种糖肽抗生素的混合物。

　　【药理作用】能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G ₂ 及M期，并延缓S/G ₂ 边界期及G ₂ 期时间。

【体内过程】给药后广泛分布到各组织，以肺及鳞癌较多，在该处不易被灭活，而其他组织的水解酶能使之迅速灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤者快。主要由肾排泄。

【不良反应】对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约有1/3患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化，与剂量有关。

【临床应用】主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。

（三）顺铂及卡铂

顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。

它在体内主要聚积于肝、肾及膀胱。在血浆中与蛋白的结合率约90%，1小时后残留在血浆的铂不足10%，主要以原形经肾排泄，排泄较慢。

主要不良反应有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。

顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。

卡铂（carboplatin）的抗癌作用与顺铂相似，但其不良反应不同，主要是骨髓抑制。

新的铂类抗肿瘤药草酸铂（oxaliplatin）具有高效和低毒的特点，目前正在进行临床试用中。