移植反排斥的机制
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第二节 移植反排斥的机制
一、移植排斥的遗传学基础
引起移植免疫应答的抗原称为移植抗原，又称组织相容性抗原。根据抗原性的强弱及引起移植排斥反应的强度，组织相容性抗原又可分为主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）和次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen)二大类。主要组织相容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的动物中有不同的命名。人的主要组织相容性抗原为人类白细胞抗原，即HLA抗原。小鼠的主要组织相容性抗原称为H-2抗原。狗为DL-A，鸡为B系统，大鼠为H-1系统，黑猩猩为ChLA等。编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性基因复合体（MHC）。人和小鼠的MHC结构，详见第五章。
（一）HLA及HLA抗原
HLA位于人类第6对染色体短臂上，由一群多功能的连锁 基因组 成，其中HLA-A、B、C位点称Ⅰ类基因，编码HLAⅠ类分子；HLA-Dr 、DQ、DP称Ⅱ类基因，编码HLAⅡ类分子。HLAⅠ类和Ⅱ类基因是呈共显性表达，即位于父源和母源的同源染色体上的一对等位基因都能表达各自的抗原。
与移植排斥有关的主要是HKA-Ⅰ类、Ⅱ类基因编码的HLA-Ⅰ类、Ⅱ类抗原。这些分子都是糖蛋白。HLAⅠ类抗原广泛分布于白细胞等所有的有核细胞表面。HLA-Ⅱ类抗原分布较局限，主要存在于 B细胞、单核巨噬细胞系统的细胞，上皮细胞及内皮细胞表面。
由于HLA是具有多个基因座的共显性表达的等位基因，因此在人群中存在着众多的同种异型，形成了HLA抗原的多态性。这为寻找HLA相同的器官移植供体造成了极大的困难。在无血缘关系的无关个体之间，HLA完全相配的个体的机率几乎为零。
（二）H-2和H-2抗原
小鼠H-2基因复合体位于第17对染色体上，由K、I、S、D四个基因区域组织。它们之间彼此独立而又紧密连锁，分别编码三类分子。编码Ⅰ类分子为K区的K座和D区的D、L座。编码Ⅱ类分子的座位在Ⅰ区中的A亚区和E亚区。A亚区和E亚区都有α、β二个座，所以共有Aα、Bβ、Bα、Bβ四个座分别为Ⅱ类分子I-A和I-E抗原编码。
Ⅰ类分子是TC细胞识别的移植抗原，在移植排斥中起重要作用；和HLA抗原一样，小鼠H-2Ⅰ类抗原广泛分布于各种组织、细胞的膜表面，不同的是小鼠成熟红细胞表面也H-2抗原，而人红细胞表面不存在HLA抗原。
H-2Ⅱ类抗原也是选择性地存在于B细胞和抗原呈递细胞上。其它少数细胞，如内皮细胞、精子和激活的T细胞上也有H-2Ⅱ类抗原的表达。Ⅱ类抗原与处理过的外源性抗原肽结合，对激活TH细胞具有重要作用，因此也是移植排斥的重要抗原。
（三）次要组织相容性抗原
某些纯系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或从雌鼠移植到雄鼠的移植物不会受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相高的排斥发生率。在同一纯系的雄性和雌性个体之间唯一的遗传学差别在雄性的Y染色体上。所以对这种不相容性的最简单的解释就是，Y染色体可以编码一种决定组织性的抗原，即H-Y抗原，属次要组织相容性抗原。与移植排斥有关的其他组织相容性座的研究，近年来已有报道，但远不如主要组织相容性座那么清楚。次要组织相容性抗原可引起程度不同的，较弱的移植排斥反应，因此除同卵双生子之间的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相当比例的排斥反应发生。
二、移植排斥的免疫学基础
同种异基因器官移植后，由于供、受者之间的组织相容性抗原不同，它们可以刺激相互的免疫系统，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。在实体器官移植中，移植物中完整的活细胞。脱落的细胞，或由于移植前灌洗不彻底而残留在器官中的淋巴细胞（又称过客淋巴细胞，passengerlymphocyte）都可以是启发免疫应答的抗原。移植抗原诱发的细胞免疫和体液免疫应答都参与排斥过程。
（一）细胞免疫在移植排斥中的作用
在移植排斥中，树突状细胞、单核巨噬这一类抗原呈递细胞，在启动移植排斥的免疫应答中的作用至关重要。它们的主要作用是：①摄取、处理并呈递抗原给TH/TD细胞、B细胞，提供活化第一信号；②分泌IL-1等第二信号分子，导致TH细胞活化。TH细胞一旦被激活，就可以释放IL-2、IL-4、IL-5、IL-6及IFN-γ等一系列细胞因子。在这些细胞因子的作用下识别了移植抗原的TD细胞、TC细胞、B细胞，就开始增殖、分化为效应TC细胞、TD细胞和抗体分泌细胞，导致移植排斥的发生。TC细胞可通过直接杀伤作用杀伤靶细胞，TD细胞则通过诱发迟发型超敏反应性炎症参与移植排斥。目前认为，细胞免疫应答是移植排斥的主要机制；CD4+的TD细胞和CD8+的TC细胞是主要的效应细胞。
（二）抗体在移植排斥中的作用
抗体在移植排斥中的作用比较复杂。它可以通过传统的途径，即活化补体和ADCC作用参与移植排斥。在某些性况下，也可以起到封闭抗体的作用，保护移植物不受排斥。
1．抗体激活补体参与移植排斥抗体与移植抗原结合后，可以激活补体，直接破坏靶细胞；同时也可通过补体-血凝系统的活化，导致血管扩张，通透性增加，多形核白细胞的趋化浸泣润，血小板凝集，血栓形成等一系列病理性变化，导致移植器官被排斥。参与这种作用的抗体主要是IgM类抗体，超急排斥中最为典型，在肾移植中最为常见。
2．抗体通过ADCC作用参与移植排斥 抗体与移植物结合后，可通过其Fc段与具有IgGFc受体的K细胞、单核巨噬细胞结合，导致它们活化，直接破坏移植的器官。参与这种ADCC作用的抗体是IgG的某些亚类，如IgG2。
3.增强抗体与移植排斥抗体除参与称植排斥外，在某些情况下可保护移植物不被排斥，这种抗体称为增强抗体（enhancing antibody）。增强抗体可与植入组织上的抗原结合，但不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或T细胞与这一抗原决定簇结合，从而对移植物起到保护作用，因此此类抗体又称为封闭抗体（bioking antibody）。
