补体系统的激活

 

第二节　补体系统的激活

补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。补体系统的激活可以从C1开始；也可以越过C1、C2、C4，从C3开始。前一种激活途径称为经典途径（classical pathway）或替代途径。“经典”，“传统”只是意味着，人们早年从抗原体复合物激活补体的过程来研究补体激活的机制时，发现补体系统是从C1开始激活的连锁反应。从种系发生角度而言，旁路途径是更为古老的、原始的激活途径。从同一个体而言，在尚未形成获得性免疫，即未产生抗体之前，经旁路途径激活补体，即可直接作用于入侵的微生物等异物，作为非特异性免疫而发挥效应。由于对旁路途径的认识，远远晚在经典之后，加上人们先入为主观念，造成了命名的不合理。

一、经典激活途径

参与补体经典激活途径的成分包括C1～C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位（Clq、Clr、Cls）、活化单位（C4、C2、C3）和膜攻击单位（C5～C9），分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。

（一）识别阶段

图3-1　CIq示意图

C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点相结合至C1酯酶形成的阶段。

C1是由三个单位Clq、Clr和Cls依赖Ca+结合成的牢固的非活性大分子。

Clq：Clq分子有6个能与免疫球蛋白分子上的补体结合点相结合的部位。当两个以上的结合部位与免疫球蛋白分子结合时，即Clq桥联免疫球蛋白之后，才能激活后续的补体各成分（图3-1）IgG为单体，只有当其与抗原结合时，才能使两个以上的IgG分子相互靠拢，提供两个以上相邻的补体结合点不能与Clq接触，只有当IgM与抗原结合，发生构型改变，暴露出补体结合部位之后，才能与Clq结合。一个分子的IgM激活补体的能力大于IgG。Clq与补体结合点桥联后，其构型发生改变，导致Clr和Cls的相继活化。

Clr:Clr在C1大分子中起着连接Clq和Cls的作用。Clq启动后可引起Clr构型的改变，在活性的Clr,后者可使Cls活化。

Cls:Clr使Cls的肽链裂解，其中一个片段Cls具有酯酶活化，即CI的活性。此酶活性可被C1INH灭活。

在经典途径中，一旦形成Cls，即完成识别阶段，并进入活化阶段。

（二）活化阶段

CI作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶（C42）和C5转化酶（C423）的阶段。

C4：C4是CI的底物。在Mg2+存在下，CI使C4裂解为C4a和C4b两个片段，并使被结合的C4b迅速失去结合能力。CI与C4反应之后能更好地显露出CI作用于C2的酶活性部位。

C2：C2虽然也是CI的底物，但CI先在C4作用之后明显增强了与C2的相互作用。C2在Mg2+存在下被CI裂解为两个片段C2a和C2b。当C4b与C2a结合成C4b2b(简写成C42)即为经典途径的C3转化酶。

C3：C3被C3转化酶裂解在C3a和C3b两个片段，分子内部的疏酯基（-S-CO-）外露，成为不稳定的结合部位。硫酯基经加水分解，成为-SH和-COOH也可与细菌或细胞表面的-NH2和-OH反应而共价结合。因此，C3b通过不稳定的结合部位，结合到抗原抗体复合物上或结合到C42激活C3所在部位附近的微生物、高分子物质及细胞膜上。这点，对于介导调理作用和免疫粘附作用具有重要意义。C3b的另一端是个稳定的结合部位。C3b通过此部位与具有C3b受体的细胞相结合（图3-2）。C3b可被I因子灭活。C3a留在液相中，具有过敏毒素活性，可被羟肽酶B灭活。

图3-2 C3分子及其裂解产物生物活性示意图

C3b与C42相结合产生的C423（C4b2b3b）为经典途径的C5转化酶。至此完成活化阶段。

（三）膜攻击阶段

C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段。

C5：C5转化酶裂解C5产生出C5a和C5b两个片段。C5a游离于液相中，具有过敏毒素活性和趋化活性。C5b可吸附于邻近的细胞表面，但其活性极不稳定，易于衰变成C5bi。

C6～C9：C5b虽不稳定，当其与C6结合成C56复合物则较为稳定，但此C5b6并无活性。C5b6与C7结合成三分子的复合物C5b67时，较稳定，不易从细胞膜上解离。

C5b67即可吸附于已致敏的细胞膜上，也可吸附在邻近的，未经致敏的细胞膜上（即未结合有抗体的细胞膜上）。C5b67是使细胞膜受损伤的一个关键组分。它与细胞膜结合后，即插入膜的磷脂双层结构中。

若C5b67未与适当的细胞膜结合，则其中的C5b仍可衰变，失去与细胞膜结合和裂解细胞的活性。

C5b67虽无酶活性，但其分子排列方式有利于吸附C8形成C5678。其中C8是C9的结合部位，因此继续形成C5～9，即补体的膜攻击单位，可使细胞膜穿孔受损。

目前已经证明，不C5b、C6、C7结合到细胞膜下是细胞膜仍完整无损；只有在吸附C8之后才出现轻微的损伤，细胞内容物开始渗漏。在结合C9以后才加速细胞膜的损伤过程，因而认为C9是C8的促进因子。（图3-3）。

图3-3 经典途径的激活

二、旁路激活途径

旁路激活途径与经典激活途径不同之处在于激活是越过了C1、C4、C2三种成分，直接激活C3继而完成C5至C9各成分的连锁反应，还在于激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分―脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质。旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。

（一）生理情况下的准备阶段

在正常生理情况下，C3与B因子、D因子等相互作用，可产生极少量的C3B和C3bBb（旁路途径的C3转化酶），但迅速受H因子和I因子的作用，不再能激活C3和后续的补体成分（图3-4，左）。只有当H因子和I因子的作用被阻挡之际，旁路途径方得以激活（图3-4，右）。

C3：血浆中的C3可自然地、缓慢地裂解，持续产生少量的C3b，释入液相中的C3b迅速被I因子灭活。

B因子：液相中缓慢产生的C3b在Mg2+存在下，可与B因子结合形成C3Bb。

D因子：体液中同时存在着无活性的D因子和有活性的D因子（B因子转化酶）。D因子作用于C3bB，可使此复合物中的B因子裂解，形成C3bBb和Ba游离于液相中。C3bBb可使C3裂解为C3a和C3b，但烊际上此酶效率不高亦不稳定，H因子可置换C3bBb复合物中的Bb,使C3b与Bb解离，解离或游离的C3b立即被I因子灭活。因此，在无激活物质存在的生理情况下，C3bBb保持在极低的水平，不能大量裂解C3，也不能激活后续补体成分。但是这种C3的低速度裂解和低浓度C3bBb的形成，具有重大意义。可比喻为处于“箭在弦上，一触即发”的状态。

(二)旁路途径的激活

旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等)的出现。目前认为，激活物质的存在为C3b或C3bBb提供不易受H因子置换Bb，不受Ⅰ因子灭活C3b的一种保护性微环境，使旁路激活途径从和缓进行的准备阶段过渡到正式激活的阶段（图3-4）。

图3-4 旁路途径的激活

左：在正常后理情况下，可产生出少量C3bBb，但迅即被激活。

右：在激活物存在下，C3b不易被I因子灭活，C3bBb中的Bb不易被H因子置换，使激活过程得以进行。

P因子：P因子旧称备解素（properdin）。正常血浆中也有可以互相转换的两种P因子，P和P。C3bBb的半衰期甚短，当其与P因子结合成为C3bBbP时，半衰期可延长。这样可以获得更为稳定的、活性更强的C3转化酶。

C3bBb3b:C3bBb与其裂解C3所产生的C3b可进一步形成多分子复合物C3bBb3b。C3bBb3b像经典途径中的C5转化酶C423一样，也可使C5裂解成C5a和C5b。后续的C6～C9各成分与其相