针对活化T细胞的免疫治疗
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针对活化
T
细胞的免疫治疗
以自身免疫病为例，活化的自身反应性T细胞是病理过程的主要介导者，因此各种针对T细胞的免疫治疗方案应以抑制丁细胞活化为目的生物制剂有较好的临床疗效。
1．抑制T细胞的活化 最初，人们通过全淋巴照射或胸导管引流以达到清除T细胞的目的，但是临床疗效一般，且不稳定，副反应明显，原因在于减少淋巴细胞的数目并不能降低已经产生的自身免疫应答的强度。
随着人们对T细胞活化信号通路的了解，出现了一些主要抑制丁细胞活化而不影响T细胞数量的药物，如环孢霉素A和FK506。这两种药物主要通过抑制钙调磷酸酶的功能而抑制IL2、Ⅱ／-3、IL4、IL8和IFN-γ等细胞因子基因的转录，抑制T细胞的活化。雷帕霉素是鸟苷酸合成酶和双氢乳清酸酯脱氢酶的抑制剂，可以阻断活化T细胞的克隆扩增和终末分化。环孢霉素A、FI<506和雷帕霉素已经成为治疗自身免疫性疾病的重要药物。
另外可通过制备特异性自身抗原HCgp-39中提取的肽段与可溶性的MHC蛋白的复合物，使特异性T细胞失活；以T细胞受体的蛋白成分为抗原刺激人体产生免疫反应，特异性地抑制自身反应性T细胞。
2．恢复Thl／Th2的平衡 RA是一种主要由Thl细胞介导的自身免疫性疾病，研究发现雷帕霉素可以选择性抑制Thl细胞的活化，促进Th0向Th2细胞的分化。环孢霉素A能够降低血清IFN-Y、IL2和ILl2水平，但促进IL10的分泌，氨甲喋呤在体外与人PBMC共培养抑制IFN-丁和IL2分泌，促进n／-4和ILl0的产生，这些药物的使用有助于促使患者体内Thl型应答向Th2型偏移，恢复Thl／Th2的平衡。在RA的炎症过程中免疫失调还表现为致炎细胞因子TNF-α、IL-1等增多，而抑炎因子IL-l0、ⅡJ-11等相对减少，因此重组人ILl0等也进入临床试验，以期调节RA的免疫失调。
3．单克隆抗体制剂 随着对RA发病的分子病理机制的深入理解，研发了一些主要针对T细胞标志或信号通路而对免疫系统的其余成分没有影响的生物制剂，包括针对CD2、CD3、CD4、CD7、CDl8、CD25以及CD52的单抗，但临床疗效有待明确。
CD40／CD40L与T、B细胞和APC的增殖、成熟、活化等有关，是免疫细胞之间相互作用的重要信号分子。针对CD40／CD40L的抗体药物也在积极地研制，如Biogen公司推出的抗CD40L抗体Antova，IDEC药业公司的IDECl31和Bristol-MyersSquibb公司研制的抗CD40抗体分别处于临床实验阶段。
CD28介导的共刺激途径在T细胞活化中发挥关键作用，针对这一途径开发出的CTLA4-Ig(ABATACEP)因为与CD28的两种配体CD80和CD86有更高的亲和力而具有阻断CD28信号通路的效应，该药与MTX联合应用治疗RA的临床实验中取得较好的疗效，目前已经被批准上市。另外一条促进T细胞活化的共刺激通路是CD2／CD58通路，针对该通路的CD58-Ig与MTX联用治疗银屑病关节炎目前在进行Ⅱ期临床实验，疗效较为显著。另外针对细胞黏附分子CD54(1CAM-1)的单抗治疗RA也在临床实验中。
