生长因子与抗凋亡信号通路

生长因子与抗凋亡信号通路

    生长 因子(growth factor)是具有刺激细胞生长活性的细胞分泌蛋白。生长因子与细胞表面的生长因子受体结合引起多种细胞内信号通路的激活，最终导致细胞生长、分化、运动和抗凋亡等生物化学反应的发生。大量研究表明，生长因子及其受体的功能异常是肿瘤发生和发展的重要原因。最常见的生长因子配体和受体包括：表皮生长因子及其受体(EGF／EGFR)、肝细胞生长因子／离散因子(HGF／SF)及其受体(Met)、胰岛素生长因子(IGF)及其受体(1GFR)。此类生长因子受体具有酪氨酸激酶活性，可通过磷酸化调控下游信号通路的活性，其中PI3K／Akt信号通路对抗凋亡有重要作用，Akt相关信号通路的异常与多种肿瘤的发生相关。

 

    PI3K是由相对分子质量为110 000催化亚基和相对分子质量的85 000调节亚基组成的异二聚体，具有脂激酶活性。正常状态下，P13K异二聚体存在于细胞质中。被生长因子激活的生长因子受体通过与P13K的调节亚基结合，将PI3K募集到细胞膜下脂质底物处。此外，生长因子与P13K结合引起的构象改变也会促进催化亚基的酶活性。生长因子受体可以通过Ras激活催化亚基。P13K激活的结果是使嵌合在细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)磷酸化生成磷脂腺肌醇三磷酸(PIPa)。PIP3作为第二信使，募集含PH结构域的蛋白质到细胞内膜。Akt(蛋白激酶B)含有PH结构域的丝氨酸／苏氨酸激酶之一。Akt除了氨基端的PH结构域外，还有一个中央催化结构域和羧基端调节结构域。Akt家族有3个成员：Aktl、Akt2和Akt3。3个成员在组织分布和功能方面大同小异。Akt被PIP3吸引到细胞膜内侧后，还要在Thr308和Ser473位点磷酸化才能完全激活。目前已知另一个含有PH结构域的丝氨酸／苏氨酸激酶，即三磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1(3―phosphoinositide―dependentproteinkinasel，PDKl)，它能催化Akt上Thr308位点的磷酸化。Thr308的磷酸化足以激活Akt，但要达到最大活性还需要Ser473位点的磷酸化。

 

    Akt的激活会引起多种生物学效应，包括细胞生长、增殖和细胞存活。人们对Akt在细胞存活中的作用了解多来自于Akt负抑制突变体(dominant negative mutant)，这种突变体的表达能阻止多种生长因子介导的细胞生存。组成性激活突变体亦能阻止第10染色体同源丢失磷酸酶―张力蛋白(PTEN)等诱导的细胞凋亡。Akt可以通过多条途径抑制细胞凋亡。例如，Akt能够将促细胞凋亡的Bcl―2家族成员Bad磷酸化，从而阻止Bad与Bcl―XI。的结合。Akt的底物还包括caspase―9和叉头转录因子(FKHR)，磷酸化的caspase―9则失去催化活性，磷酸化的FKHR不能进入细胞核。此外，Akt还可以通过磷酸化作用诱导NF―κB的激活。Aktl和Akt2能磷酸化X染色体连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)的Ser8T位点，阻止其降解。XIAP与激活的caspase―9结合后，抑制后者的活性。正因为Akt构成了最重要的抗凋亡信号通路，所以它的异常激活是诱导多种肿瘤发生的重要原因。抑制Akt活性也有可能成为肿瘤治疗的重要手段。

---