p53基因的激活

p53 基因的激活

 

    p53是非常重要的抑癌基因。半数以上的人类肿瘤有高频率的p53基因突变或其他形式的功能失常。p53基因 敲除的小鼠可发生多种肿瘤，进一步证实了p53基因异常与肿瘤发生和发展有密切关系。那么p53是如何抑制肿瘤发生的呢?p53被誉为基因组的卫士(guard“genome)。当DNA受到损伤时，p53基因被激活，导致细胞周期阻滞(cell cyclearrest)，并启动DNA修复机制，使损伤的DNA得以修复。然而，当DNA损伤过度而不能被修复时，p53会诱导细胞凋亡，杀死有DNA损伤的细胞。p53功能异常时，有DNA损伤的细胞不能及时被去除，这些细胞逐渐脱离正常的调控，最终可能形成肿瘤，因而p53诱导的细胞凋亡是抑制肿瘤发生的关键。

 

    正常细胞内P53蛋白水平很低。当细胞中的DNA损伤或有其他功能异常时，P53水平升高，执行诱导凋亡的功能。p53基因表达的调控主要发生在蛋白质水平。虽然正常状态下p53的mRNA水平很高，而且有大量蛋白质合成，但P53蛋白极易降解。P53蛋白的降解主要通过泛素化(ubiquitin)实现。泛素化是细胞内蛋白降解的最普通机制，泛素化的蛋白质被蛋白酶体识别而降解。癌基因蛋白Mdm2作为泛素连接酶(E3 ligase)，可直接与P53蛋白结合，促进P53蛋白的泛素化，在P53的泛素化(ubiquitylation)和蛋白质降解中起关键作用。Mdm2亦可被p53激活，因而Mdm2是夕53基因的负反馈调节因子(neganve feedback regulator)。

 

    DNA损伤及其他方面的细胞功能异常主要是通过阻止P53蛋白与Mdm2结合而激活P53蛋白。DNA损伤引起多种蛋白激酶激活，如DNA―PK、ATM、ATR和chkl／2等。这些蛋白激酶直接或间接地磷酸化P53蛋白。磷酸化多发生于P53蛋白的N末端或C末端。但因为P53蛋白的N末端与Mdn2―2结合相关，因而N末端的磷酸化，特别是Serl5、Ser20、Ser33和Thr46的磷酸化对阻止Mdm2的结合更关键。P53蛋白乙酰化(acetylation)和素模化(sumoylation)对蛋白的稳定性及活性也有调节作用。

 

    除了DiNA损伤，细胞生长的异常也能引起P53蛋白的激活。例如促进细胞生长的myc、fas和E2F1等癌基因可以增加p14A^ARF 的表达。ARF与Mdm2结合后将其限制在核仁中，不能接近P53蛋白，从而阻断降解通路。

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