基因治疗的原理与概念
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基因治疗的原理与概念
随着生命科学与技术的飞速发展，以及人类对疾病的认识不断深入，越来越多的证据表明许多疾病都与基因的结构或功能改变有关，因而萌生了从基因水平治疗疾病的念头和梦想。经过十几年的探索和努力，这个梦想的轮廓越来越清晰，技术越来越成熟，目标越来越明确，困难也越来越具体。基因治疗是指通过操作遗传物质(无论是人类本身的或外源的)来干预疾病的发生、发展和进程，包括替代或纠正人自身基因结构或功能上的错乱、杀灭病变的细胞或增强机体清除病变细胞的能力等方法，从而达到治病的目的。基因治疗是人类从基因水平干预疾病过程的一种前所未有的尝试，被认为是医学和药学领域的一次革命，是当今生物医学发展最重要的里程碑。虽然经历曲折，但随着一个又一个基础问题的解决，基因治疗一直在健康、稳定地发展，必将对传统的疾病治疗模式及制药业产生深远的影响。
与现有的其他治疗方法和策略相比，基因治疗的特点在于直接通过基因水平的操作和介入来治疗疾病。基因治疗的策略包括基因修正、基因替换和基因增补。基因修正是指对有缺陷的基因进行原位修复，基因替换是指用正常的外源基因来替换有缺陷的基因，而基因增补则不必去除异常基因，而是另外转入与缺陷基因同源的有功能的基因来弥补功能缺陷。目前基因治疗的方法有体内法和体外法。体内法是指直接将目的基因导人体细胞；此法相对简单，但受基因转移载体的影响，转导效率和基因表达水平变异较大。体外法是指从机体内取出靶细胞，在体外进行培养并转入目的基因，然后将这种经过修饰的细胞回输到病人体内；此种方法的转导效率高，并能以稳定的方式表达基因产物。
基因治疗的概念最早是针对遗传病提出的，因为遗传病由先天性的基因缺陷所致，没有其他方法可以根治。目前发现的各种遗传病约有6 400多种，常规的医疗手段对绝大多数遗传病束手无策，即使治疗也只是治标不治本，理论上只有通过基因治疗才可能从根本上治愈遗传病。随着人类生活水平和医疗水平的提高，早先严重危害人类生命的传染病已趋于绝迹或基本得到控制，与之相比，遗传病在疾病中所占比例日益突出，对人类的危害也更为明显。
随着基因治疗的发展，基因治疗的概念、内涵、治疗对象在不断地扩展，基因治疗的研究对象也由原来的遗传病扩展到肿瘤、传染病和心血管疾病等，而且研究的重点已转移到肿瘤基因治疗方面。从研究策略看，已不仅是补充正常的有功能的基因，而且涉及将自然条件下人类没有、不表达或表达很少的基因转移到患者体内，赋予机体新的抗病治病的能力等。虽然基因治疗临床试验的第一例为遗传病患者，但基因治疗进入临床的第一个药物是针对肿瘤的。
另外，基因治疗方法还可以用于疾病的预防，如将病毒抗原基因(HBsAg)及一些肿瘤抗原基因(CEA)直接注射到人体内，以预防病毒性疾病或肿瘤等。基因治疗不仅可以用于儿童和成人，随着技术进步还可以用于孕妇腹中患病的胎儿，使疾病在胎儿出生之前便被治愈。
基因治疗研究的发展经历了“乐观与热情―失望与怀疑―理性与挑战”的过程。1968年，美国科学家迈克尔・布莱泽在《新英格兰医学杂志》上发表了《改变基因缺损：医学的美好前景》一文，首次在医学界提出了基因疗法的概念。自1980-1989年，从学术界到宗教、伦理、法律各界，对基因治疗能否进人临床应用存在很大争议。直到1990年，FDA才批准正式临床试验。截至1995年，有100多个临床方案经FDA批准进入临床试验。但在1995年NIH主持的评估中，真正有效的方案仅几个，从而提出必须加强基因治疗中的关键基础问题的研究，同时也加强了对基因治疗临床试验方案的审批和监察。从此，基因治疗从狂
热转人理性化的正常轨道。自1995年以后，基因治疗的研究一直在稳健地发展。截至2006年底，全世界已批准的基因治疗临床试验方案达到了1192个，其中恶性肿瘤占全部基因治疗临床试验方案的首位，共797个(67％)；其次是心血管疾病临床试验方案106个(8．9％)，单基因疾病共102个(8．6％)，其他还有感染性疾病临床试验方案78个(6．5％)，其他疾病40个，占全部基因治疗临床试验方案的3．4％，标记基因50个，占全部基因治疗临床试验方案的4．2％；以及健康志愿者19个，占1．6％。目前这些基因治疗临床方案大多数处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，其中Ⅱ/Ⅲ期12个，Ⅲ期26个。美国的基因治疗基础研究和临床试验目前均处于领先地位，已经或正在进行的临床试验方案的有776个，占世界总数的65％。
然而，我们必须清楚认识到，目前基因治疗领域仍然存在一些问题和挑战，归纳起来主要表现在以下几个方面：第一，基因导人系统缺乏靶向性，效率也较低。例如以腺病毒为载体的p53基因转移治疗恶性肿瘤的方案中，只能直接将腺病毒注射到肿瘤局部。若静脉注射，病毒颗粒将很快从血流中清除，主要聚集在肝脏和肾脏等器官，真正能够到达肿瘤组织的很少，难以达到治疗效果，并增加了副作用。再如第一例经反转录病毒介导腺苷脱氨酶基因转移成功治疗重症联合免疫缺陷的病例，因为导人效率较低，经历了11次体外转导和回输。第二，目前针对遗传性疾病的基因治疗方案大多采用反转录病毒载体，其插入或整合到染色体的位置是随机的，有引起插入突变及细胞恶性转化的潜在危险。理想的基因治疗方案应该是在原位补充、置换或修复致病基因，或者将治疗基因插入到宿主细胞染色体上不致病的安全位置。尽管同源重组技术(knock-in)已经存在，但效率较低，不能满足临床基因治疗的要求，迫切需要发展新的载体或新的技术。第三，理想的基因治疗应能根据病变的性质和严重程度不同，调控治疗基因在适当的组织
器官内以适当的水平或方式表达。目前达不到这一目标的主要原因是，现有的基因导人载体容量有限，不能包容全基因或完整的调控顺序，以及对于转录调控元件的认识和掌握有限。第四，治疗基因过少。不过，随着人类基因测序的完成及功能基因组计划的实施，这一问题将迎刃而解。
虽然目前基因治疗技术和产品还处在发展的初期，尚未形成成形的市场。但是，由于基因治疗从根本上改变了现行临床医学治疗模式和观念，因此，将引发对现行医学模式的一场深刻的革命。而且，基因治疗的对象几乎涉及人体所有系统的不同类型的疾病，尤其是极有可能从根本上解决如遗传病、肿瘤及其他多种难治性疾病的治疗难题，因此，存在巨大的潜在市场。可以预见，基因治疗领域将成为医药业未来数年内新的经济增长点。
