肿瘤基因治疗临床试验最常用的几种策略

肿瘤基因治疗临床试验最常用的几种策略 (2)

 

(五)阻断肿瘤生长相关基因表达

    肿瘤 的生长与肿瘤微环境或肿瘤细胞内生长相关基因的过度表达关系密切，阻断与肿瘤生长相关基因的表达可有效抑制肿瘤生长。反义基因治疗是目前肿瘤基因治疗的一个重要方面，采用反义技术在基因转录和翻译水平阻断肿瘤生长相关基因的表达，所涉及的主要是细胞周期中正调控基因，包括一些激活的原癌基因和肿瘤的自分泌生长因子及其受体。通过反义治疗可以阻断肿瘤的生长，达到治疗效果。近年来在离体实验和动物试验中取得较好的结果，特别是神经胶质瘤IGF―1及其受体的反义基因治疗取得了可喜的进展，这方面的研究已经进入了临床试验。

 

(六)发挥抑癌基因的作用

    肿瘤的形成机制涉及原癌基因的激活和抑癌基因的失活，原癌基因对细胞的生长起正调节作用，而抑癌基因又称抗癌基因，对细胞的生长起负调控作用。原癌基因和抑癌基因在细胞内是一组相互抗衡的力量，此消彼长。抑癌基因的各种突变和缺失会引起癌基因的激活，导致细胞持续生长而形成肿瘤。因此，人们希望利用抑癌基因的转移使肿瘤细胞的生长受到抑制、细胞表型恢复正常或引起细胞凋亡。Rb和p53基因是最早发现的抑癌基因。Rb基因缺陷可导致视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌等肿瘤。将正常的Rb基因导人视网膜母细胞瘤中，可抑制肿瘤的生长。p53基因与肿瘤的相关性最高，50％以上的肿瘤均存在p53基因的突变，将野生型p53基因转入肿瘤细胞，可引起肿瘤细胞凋亡等变化。目前，腺病毒介导的p53基因转移治疗恶性肿瘤已取得了较好的疗效，在国外已经进入Ⅲ期临床试验，在我国已被SFDA批准，获得基因治疗新药证书。

 

(七)提高人体对化疗药物的耐受性

    在肿瘤治疗中，化学药物治疗是除手术切除以外最常使用的方法。肿瘤患者在接受化疗的过程中，化疗药物一方面杀伤肿瘤细胞，另一方面也不可避免地杀伤正常细胞。多重耐药基因(MDR)编码的糖蛋白能够将药物从细胞内泵出去，从而降低细胞对药物的敏感性。由于该基因在肿瘤细胞内常常过量表达，这是导致肿瘤对化疗药物耐受的最主要原因。人体组织中的骨髓对化疗药物最为敏感，化疗常常造成骨髓抑制，降低机体的免疫功能和抗感染能力。通过将耐药基因转移至造血细胞，可以提高细胞对药物的耐受能力，保护造血细胞，同时提高药物对肿瘤细胞的杀伤。目前，人们已经将MDR基因用于白血病和一些恶性实体肿瘤的基因治疗。近年来又有新的耐药基因被克隆，如ALHl、ALH3等。不同的耐药基因所耐受的药物谱不同，这些耐药基因需要协同作用，才能进一步提高基因治疗的效果。

 

(八)切断肿瘤生长的营养供给

    肿瘤在人体内生长需要极大消耗营养物质和氧气，而营养物质和氧气需要血管供给。美国科学家Folkman早在20世纪70年代就提出了肿瘤生长依赖血管的假说，近年来一些血管生长抑制因子基因的克隆和显著的抗肿瘤活性使该理论成为治疗肿瘤的重要依据。血管生成抑制素(angiostatin，AGN)是1994年从Lewis肺癌低转移株荷瘤小鼠的血液和尿液中分离的一种血管生成抑制因子，对小鼠Lewis肺癌等肿瘤的抑制率达95％以上。内皮细胞抑制素(endostatin，EDN)是1997年从血管内皮细胞瘤(hemangio―endothelioma)细胞分离到的一种血管生成抑制因子。血管内皮生长因子(VEGF)则是肿瘤血管形成的重要诱发物，通过改变VEGF的特性抑制血管生长已在小鼠和大鼠肿瘤模型试验系统中得到证实。这种策略又称为肿瘤的饥饿疗法。由于肿瘤细胞在生长过程中基因很容易改变，以肿瘤细胞为杀伤对象的药物治疗常常因肿瘤细胞基因突变产生耐药性，在杀伤了大量的肿瘤细胞后对于残留的肿瘤细胞却束手无策，最终导致治疗失败或肿瘤复发。其次，肿瘤部位压力较高，不利于药物在肿瘤部位形成高浓度。采用抑制肿瘤血管生长的策略开展基因治疗能够克服上述缺陷。血管内皮细胞属于正常细胞，相对于肿瘤细胞而言基因突变率很低。此外，药物在血管中流动，血管内皮细胞是最好的靶细胞。

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